2-Deoxy-D-glucose（2-DG）的作用機制及在糖酵解抑制研究中的作用
2-Deoxy-D-glucose（2-DG，2-脫氧-D-葡萄糖，AbMole，M5140）是一種葡萄糖類似物，作為葡萄糖代謝抑制劑，主要通過作用于己糖激酶來抑制糖酵解過程。它在科研領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，涉及多個生物學(xué)過程和疾病模型的研究。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、2-Deoxy-D-glucose（2-DG）作用機制
2-DG（2-脫氧-D-葡萄糖，AbMole，M5140）在分子結(jié)構(gòu)上與葡萄糖非常相似，僅在2號位缺失了一個氧原子。進入細胞后，可被己糖激酶磷酸化，生成的2-DG-6P不能像葡萄糖-6-磷酸那樣順利進入后續(xù)的糖酵解代謝途徑，從而在細胞內(nèi)積累。隨著2-DG6P 濃度的升高，它會反饋性地抑制己糖激酶的活性，導(dǎo)致葡萄糖磷酸化受阻，進而抑制整個糖酵解過程。
圖 1. Schematic showing the distribution of glycolytic enzymes in various subcellular compartments[1].
二、2-Deoxy-D-glucose（2-DG）的研究應(yīng)用
1. 2-DG抑制細胞增殖與誘導(dǎo)凋亡
2-DG（2-脫氧-D-葡萄糖，AbMole，M5140）可顯著抑制細胞增殖，并誘導(dǎo)細胞凋亡。2-Deoxy-D-glucose可抑制多種腫瘤細胞系的增殖，如胰腺癌細胞MIA PaCa2、BxP-3、ASPC-1，卵巢癌細胞OVCAR-3、HEY、SK-OV-3等。也有文獻表明2-DG能夠破壞線粒體膜電位，促進細胞色素c的釋放，激活caspase-3，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。
2. 2-DG用于代謝途徑調(diào)控研究
2-DG（2-Deoxy-D-glucose，AbMole，M5140）常被用于研究細胞內(nèi)代謝途徑的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。例如，在腫瘤細胞中，異�；钴S的糖酵解是其重要的代謝特征之一。利用2-DG抑制腫瘤細胞的糖酵解后，可抑制腫瘤細胞的能量供應(yīng)和相關(guān)代謝通路的變化，如乳酸代謝和腫瘤細胞中相關(guān)蛋白的乳酸修飾。通過此類研究，有助于開發(fā)針對腫瘤細胞異常代謝的干預(yù)策略。除了上述功能，2DG還會對細胞內(nèi)的其他代謝途徑產(chǎn)生影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)2-DG處理細胞后，磷酸戊糖途徑（PPP）代謝物的水平會增加。這是因為糖酵解受阻，細胞為了維持正常的代謝功能，會通過調(diào)節(jié)代謝途徑，促使葡萄糖-6-磷酸更多地流向PPP途徑，以滿足細胞對 NADPH 等物質(zhì)的需求。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實驗，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3. 2-DG用于放射性示蹤研究
2-DG（2-Deoxy-D-glucose，AbMole，M5140）可與核素結(jié)合，形成放射性示蹤劑。通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）技術(shù)，能夠觀察其在組織和器官中的分布情況。在科研中，這種放射性示蹤方法被廣泛應(yīng)用于研究生物體內(nèi)的葡萄糖代謝分布。例如，在研究動物模型的大腦葡萄糖代謝時，注射核素標記的2-DG后，利用 PET 成像可以清晰地顯示不同腦區(qū)對葡萄糖類似物的攝取差異，從而了解大腦在不同生理狀態(tài)下的能量代謝活躍區(qū)域。這對于研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制、作用靶點以及大腦功能分區(qū)等方面具有重要意義。此外，在腫瘤研究中，腫瘤細胞通常具有比正常細胞更高的葡萄糖攝取能力，通過核素標記2-DG，能夠更準確地定位動物實驗中的腫瘤組織，評估腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移情況。
三、范例詳解
1. J Transl Med. 2024 Aug 12;22(1):754.
上海交通大學(xué)、上海分子醫(yī)學(xué)工程技術(shù)中心的科研人員在上述文章中以胃癌原發(fā)腫瘤、淋巴轉(zhuǎn)移瘤為起始細胞，分別建立了腫瘤類器官模型（SPDO1P和SPDO1LM），通過STRs分析、核型分析、全外顯子測序（WES）和單細胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq）等技術(shù)，對類器官模型進行了遺傳和表型特征的分析。并使用CCK-8方法測試了類器官對氟尿嘧啶（5-Fu）、鉑類和紫杉醇的敏感性。在實驗中，科研人員發(fā)現(xiàn)SPDO1M類器官中存在過度激活的糖酵解通路，并使用AbMole的2-Deoxy-D-glucose（2-DG，AbMole，M5140）處理SPDO1M類器官，結(jié)果表明2-Deoxy-D-glucose可抑制類器官細胞的糖酵解和乳酸的產(chǎn)生[2]。
圖 2The lactate concentrations of both organoids significantly declined upon 2-deoxy-D-glucose (DG, 1 mM, 72 h) treatment[2].
2. Front Immunol. 2021 Feb 25;12:620365.
浙江大學(xué)的科研人員在上述研究中探討了中性粒細胞在急性慢性肝衰竭（ACLF）模型中的作用，并研究了中性粒細胞的數(shù)量、表型、轉(zhuǎn)錄組和功能的變化與ACLF短期預(yù)后的關(guān)系�？蒲腥藛T還發(fā)現(xiàn)上述模型中性粒細胞的吞噬、脫顆粒、NET（Neutrophil Extracellular Trap，中性粒細胞胞外陷阱）形成和細胞因子產(chǎn)生等功能存在異常變化。因此，實驗人員探討了代謝重編程是否能夠逆轉(zhuǎn)中性粒細胞的功能異常，在實驗中使用了來自AbMole的2-Deoxy-D-glucose（2-DG，AbMole，M5140）抑制糖酵解[3]。
圖 3. The effect of glycolysis inhibition on neutrophil extracellular trap (NET) formation[3].
參考文獻及鳴謝
[1] Shanmugasundaram Ganapathy-Kanniappan, Jean-Francois H. Geschwind, Tumor glycolysis as a target for cancer therapy: progress and prospects, Molecular cancer 12(1) (2013) 152.
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[3] W. Wu, S. Sun, Y. Wang, et al., Circulating Neutrophil Dysfunction in HBV-Related Acute-on-Chronic Liver Failure, Frontiers in immunology 12 (2021) 620365.
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