抑制劑A83-01的作用機制及在干細胞與類器官培養中的應用
干細胞和類器官是當下備受矚目的兩個研究領域，但對于初次接觸該領域的實驗人員而言，往往要面對的難題是如何高效的完成類器官和干細胞的培養，以及種類眾多的小分子調節劑和細胞因子該如何選擇。AbMole為大家介紹一款在上述兩個領域中應用廣泛的明星分子-A 83-01（AbMole，M5037），它是一種強效的TGF-β I 型受體抑制劑，常被用于誘導干細胞重編程、維持干細胞的自我更新、誘導類器官成型、維持類器官的穩定性。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、A 83-01的作用機制
A 83-01（AbMole，M5037）能夠特異性地結合TGF-β I型受體（如ALK5、ALK4和ALK7），從而抑制這些受體的活性。TGF-β信號通路在細胞的增殖、分化、遷移和凋亡等多種生物學過程中起著關鍵作用。A 83-01通過阻斷TGF-β信號通路，能夠調節細胞的這些生物學行為，為干細胞和類器官的研究提供了有力的工具。
圖 1. TGF-β受體及其相關的信號通路示意圖[1]
二、A 83-01的研究應用
1.A 83-01誘導干細胞的重編程
在干細胞研究中，A 83-01（AbMole，M5037）被廣泛用于促進細胞的重編程。研究表明，A 83-01能夠用于小鼠成纖維細胞的重編程。并且通過抑制TGF-β信號通路，A 83-01減少了細胞在重編程過程中因TGF-β信號激活而產生的分化壓力，從而促進了細胞向多能狀態的轉變。
2.A 83-01維持干細胞多能性和自我更新能力
干細胞的多能性和自我更新能力是干細胞研究和應用的基礎。然而在培養過程中可能會面臨著干性丟失的問題。A 83-01（AbMole，M5037）通過有效阻斷TGF-β信號傳導，減少干細胞的分化趨勢，維持其多能性和自我更新能力。在干細胞培養過程中，添加合適濃度的 A 83-01，能夠延長干細胞在體外的培養時間，保持其未分化狀態，為后續實驗提供穩定、優質的細胞來源。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.A 83-01促進類器官培養成型
A 83-01（AbMole，M5037）可以促進類器官的形成和維持其穩定性。研究表明，A 83-01能夠用于肝臟類器官[2]、前列腺類器官[3]、胃及腸道類器官的長期培養[3]。在類器官的具體培養方案中，A 83-01（AbMole，M5037）常與Y-27632（AbMole，M1817）、CHIR99021（AbMole，M1692）、DAPT（AbMole，M1746）、Forskolin（AbMole，M2191）等組成“黃金搭檔”，調控類器官的細胞分化和功能。
三、范例詳解
1.Cancer Cell. 2024 Apr 8;42(4):535-551.e8.
北京大學和鄭州大學的科研人員在上述文章中，構建了一個大規模的原發性肝癌（PLC）類器官生物庫，實驗人員利用該生物庫進行了基因組和轉錄組學的分析，以綜合剖析PLC的腫瘤間和腫瘤內異質性，并進行了藥物敏感性篩選。在實驗中，科研人員還發現了具有預測性的分子生物標志物，并且證明c-Jun可通過JNK和β-catenin 信號傳導誘導PLC對lenvatinib的耐藥，c-Jun抑制劑和lenvatinib之間表現出良好的協同效應。在上述大規模類器官培養中，實驗人員使用了來自AbMole的A 83-01（AbMole，M5037）。
圖 2. 基于原發性肝癌（PLC）構建的類器官及其H&E、免疫熒光染色[4]
2.Chemical Engineering Journal 514 (2025) 162930.
北京大學和西安交通大學的科研人員開發了一種結合ZnO納米顆粒和工程細胞膜的核殼納米顆粒系統Z@CMDH，并將其用于抑制骨肉瘤（OS）。在細胞內，該納米系統中的DPβCD外殼可消耗腫瘤細胞膜中的膽固醇進而增加細胞剛度，這種耗竭會破壞脂筏的穩固性，降低了PD-L1在細胞膜上的穩定性，減弱腫瘤細胞對毒性T細胞（CTL）的抵抗力，抑制PI3K-Akt信號傳導，并損害細胞對氧化應激的抵抗力。另一方面，ZnO 納米顆粒可誘導氧化應激，促進免疫原性細胞死亡（ICD）。而在細胞外，透明質酸酶介導的細胞外基質降解降低了腫瘤組織的剛度，以抵消CTL中Piezo1介導的細胞殺傷能力抑制。這種雙重調節可協同增強免疫反應，促進腫瘤抑制和免疫細胞浸潤。在體外和體內，Z@CMDH + αPDL1顯著抑制了腫瘤生長，減少轉移，并誘導ICD。轉錄組學和類固醇代謝分析揭示了腫瘤相關通路的改變，包括免疫原性途徑的上調和類固醇代謝的調節，再次證實了生物力學調節和免疫檢查點抑制的協同作用。在文章中，實驗人員還構建了一種OS腫瘤類器官，并將其與淋巴細胞共培養，以驗證上述納米系統的效果和機制，在類器官培養過程中，科研使用了由AbMole提供的A 83-01（AbMole，M5037）和Y-27632（AbMole，M1817）[5]。
圖 3. Z@CMDH在腫瘤類器官和PBMC共培養中的效果評價[5]
參考文獻及鳴謝
[1] A. Vander Ark, J. Cao, X. Li, TGF-β receptors: In and beyond TGF-β signaling, Cellular signalling 52 (2018) 112-120.
[2] Y. Hu, X. Hu, J. Luo, et al., Liver organoid culture methods, Cell & bioscience 13(1) (2023) 197.
[3] Therese Seidlitz, Bon-Kyoung Koo, Daniel E. Stange, Gastric organoids—an in vitro model system for the study of gastric development and road to personalized medicine, Cell Death & Differentiation 28(1) (2021) 68-83.
[4] H. Yang, J. Cheng, H. Zhuang, et al., Pharmacogenomic profiling of intra-tumor heterogeneity using a large organoid biobank of liver cancer, Cancer cell 42(4) (2024) 535-551.e8.
[5] Linbang Wang, Ziyu Wang, Xuan Fu, et al., Intracellular and extracellular stiffness regulation in osteosarcoma: Overcoming mechano-immune checkpoints to enhance anti-osteosarcoma immunity, Chemical Engineering Journal 514 (2025) 162930.
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