鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1的作用機制與應用
鐵死亡是一種依賴于鐵的非凋亡形式的細胞死亡，其特征是細胞內鐵離子水平升高和脂質過氧化反應加劇。Ferrostatin-1（Fer-1，AbMole，M2698）是一種經典的鐵死亡抑制劑，被大量高分文獻使用以探究鐵死亡的發生機制和生理作用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、作用機制
1.Ferrostatin-1抑制脂質過氧化
脂質過氧化是鐵死亡發生的關鍵環節，Ferrostatin-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698）主要通過抑制脂質過氧化反應來發揮其對鐵死亡的抑制作用。在正常生理狀態下，細胞內存在著抗氧化防御系統來維持脂質的氧化還原平衡。然而，在鐵死亡誘導條件下，如受到 Erastin（AbMole，M2679）等鐵死亡誘導劑的刺激或細胞內的抗氧化系統失衡，可導致大量脂質過氧化物的產生[1]。
圖1. 鐵死亡過程中的脂質過氧化鏈式反應[1]
Ferrostatin-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698）能夠直接捕捉脂質過氧化過程中產生的自由基，如脂質過氧化自由基（LOO・）和烷氧基自由基（LO・）等，從而中斷脂質過氧化的鏈式反應。Ferrostatin-1（Fer-1）的環己基部分作為親脂錨定基團，使其能夠有效定位到細胞膜等富含脂質的生物膜結構上。在脂質過氧化發生時，Ferrostatin-1 分子中的活性基團能夠與脂質過氧化產生的自由基發生反應，將其轉化為相對穩定的產物，阻止自由基進一步攻擊細胞膜中的多不飽和脂肪酸（PUFAs），從而減少過氧化脂質的積累。例如，Ferrostatin-1（Fer-1）可以與 LOO・反應，生成相對穩定的脂質氫過氧化物（LOOH），而 LOOH在細胞內的其他抗氧化酶作用下可以被進一步還原為無害的脂質醇（LOH）。這種對自由基的捕捉和穩定作用，使得 Ferrostatin-1 能夠在脂質過氧化的關鍵步驟發揮抑制作用，保護細胞膜的完整性和功能，進而抑制鐵死亡的發生[2]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2.Ferrostatin-1 減少細胞中不穩定鐵池（LIP）
鐵離子是觸發鐵死亡的關鍵因素，它通過芬頓反應（Fenton reaction）催化產生大量的活性氧（ROS），如羥基自由基（・OH），引發脂質過氧化反應。有研究表明，Ferrostatin-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698）還可以降低細胞中不穩定鐵池（LIP）的水平，LIP是胞內一種具有高反應活性的鐵離子庫，主要由游離的二價鐵離子組成。LIP中的Fe2+被認為與鐵死亡高度相關。有研究表明20 μM 的Ferrostatin-1（Fer-1）可有效降低胞內LIP 達50%以上[3]。
圖2. Ferrostatin-1 減少細胞中不穩定鐵池（LIP）[3].
二、范例詳解
1.J Hazard Mater. 2024 Jul 15;476:135211.
溴乙酸（BAA）是一種普遍存在的環境污染物，針對BAA的毒性研究主要集中在其體外細胞毒性上，而對其神經發育毒性的研究不足。上述研究以斑馬魚為模式生物，通過神經行為分析、體內雙光子成像、轉錄組測序、藥理干預和分子生物學檢測，全面探究 BAA 的毒性作用，揭示其分子機制。結果表明，BAA 在斑馬魚早期發育過程中誘導了多個指標的顯著變化。BAA 破壞了斑馬魚幼體的運動活動、對明暗刺激和振動刺激的反應。轉錄組學分析顯示受BAA刺激的斑馬魚表現出視覺轉導相關基因的下調以及鐵死亡和細胞凋亡的激活。通過抑制鐵死亡和細胞凋亡可以抑制上述神經行為障礙。在實驗探究中，AbMole的兩款鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698）和Ciclopirox ethanolamine（AbMole，M3593）被用于處理斑馬魚幼體，以探究鐵死亡在BAA誘導的神經毒性中的作用[4]。
圖3. Effects of pharmacological interventions on the behavior of zebrafish larvae[4]
2.Chemosphere. 2024 Jul 16:142885.
實驗人員在上述文章中構建了一種哮喘小鼠模型，用于研究PM2.5暴露是否會造成肺組織的鐵死亡并加重小鼠哮喘。通過CCK-8、丙二醛檢測和流式細胞術分析等多個實驗證實了PM2.5可引起上述模型中的肺上皮細胞（AEC）氧化應激，從而促進AEC對鐵死亡的敏感性。在動物實驗中，科研人員使用了來自AbMole的鐵死亡抑制劑Fer-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698），結果顯示Fer-1處理組中MDA等鐵死亡標志物的水平明顯降低[5]。
圖4. PM2.5 exposure enhances ferroptosis in lung tissues to aggravate allergic pulmonary inflammation[5]
參考文獻及鳴謝
[1] B. Hassannia, P. Vandenabeele, T. Vanden Berghe, Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer, Cancer cell 35(6) (2019) 830-849.
[2] Giovanni Miotto, Monica Rossetto, Antonella Roveri, et al., P-250 - Insight the mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1, Free Radical Biology and Medicine 120 (2018) S120-S121.
[3] G. Miotto, M. Rossetto, M. L. Di Paolo, et al., Insight into the mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1, Redox biology 28 (2020) 101328.
[4] Q. Tang, B. Zhao, S. Cao, et al., Neurodevelopmental toxicity of a ubiquitous disinfection by-product, bromoacetic acid, in Zebrafish (Danio rerio), Journal of hazardous materials 476 (2024) 135211.
[5] Hongmiao Yu, Caiyan Zhang, Hongguang Pan, et al., Indeno[1,2,3-cd]pyrene enhances the sensitivity of airway epithelial cells to ferroptosis and aggravates asthma, Chemosphere 363 (2024) 142885.
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