鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1的作用機(jī)制與應(yīng)用
鐵死亡是一種依賴于鐵的非凋亡形式的細(xì)胞死亡，其特征是細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平升高和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加劇。Ferrostatin-1（Fer-1，AbMole，M2698）是一種經(jīng)典的鐵死亡抑制劑，被大量高分文獻(xiàn)使用以探究鐵死亡的發(fā)生機(jī)制和生理作用。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、作用機(jī)制
1.Ferrostatin-1抑制脂質(zhì)過氧化
脂質(zhì)過氧化是鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，Ferrostatin-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698）主要通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來發(fā)揮其對(duì)鐵死亡的抑制作用。在正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)存在著抗氧化防御系統(tǒng)來維持脂質(zhì)的氧化還原平衡。然而，在鐵死亡誘導(dǎo)條件下，如受到 Erastin（AbMole，M2679）等鐵死亡誘導(dǎo)劑的刺激或細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)失衡，可導(dǎo)致大量脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生[1]。
圖1. 鐵死亡過程中的脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)[1]
Ferrostatin-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698）能夠直接捕捉脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生的自由基，如脂質(zhì)過氧化自由基（LOO・）和烷氧基自由基（LO・）等，從而中斷脂質(zhì)過氧化的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。Ferrostatin-1（Fer-1）的環(huán)己基部分作為親脂錨定基團(tuán)，使其能夠有效定位到細(xì)胞膜等富含脂質(zhì)的生物膜結(jié)構(gòu)上。在脂質(zhì)過氧化發(fā)生時(shí)，F(xiàn)errostatin-1 分子中的活性基團(tuán)能夠與脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的自由基發(fā)生反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為相對(duì)穩(wěn)定的產(chǎn)物，阻止自由基進(jìn)一步攻擊細(xì)胞膜中的多不飽和脂肪酸（PUFAs），從而減少過氧化脂質(zhì)的積累。例如，F(xiàn)errostatin-1（Fer-1）可以與 LOO・反應(yīng)，生成相對(duì)穩(wěn)定的脂質(zhì)氫過氧化物（LOOH），而 LOOH在細(xì)胞內(nèi)的其他抗氧化酶作用下可以被進(jìn)一步還原為無害的脂質(zhì)醇（LOH）。這種對(duì)自由基的捕捉和穩(wěn)定作用，使得 Ferrostatin-1 能夠在脂質(zhì)過氧化的關(guān)鍵步驟發(fā)揮抑制作用，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性和功能，進(jìn)而抑制鐵死亡的發(fā)生[2]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
2.Ferrostatin-1 減少細(xì)胞中不穩(wěn)定鐵池（LIP）
鐵離子是觸發(fā)鐵死亡的關(guān)鍵因素，它通過芬頓反應(yīng)（Fenton reaction）催化產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），如羥基自由基（・OH），引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。有研究表明，Ferrostatin-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698）還可以降低細(xì)胞中不穩(wěn)定鐵池（LIP）的水平，LIP是胞內(nèi)一種具有高反應(yīng)活性的鐵離子庫，主要由游離的二價(jià)鐵離子組成。LIP中的Fe2+被認(rèn)為與鐵死亡高度相關(guān)。有研究表明20 μM 的Ferrostatin-1（Fer-1）可有效降低胞內(nèi)LIP 達(dá)50%以上[3]。
圖2. Ferrostatin-1 減少細(xì)胞中不穩(wěn)定鐵池（LIP）[3].
二、范例詳解
1.J Hazard Mater. 2024 Jul 15;476:135211.
溴乙酸（BAA）是一種普遍存在的環(huán)境污染物，針對(duì)BAA的毒性研究主要集中在其體外細(xì)胞毒性上，而對(duì)其神經(jīng)發(fā)育毒性的研究不足。上述研究以斑馬魚為模式生物，通過神經(jīng)行為分析、體內(nèi)雙光子成像、轉(zhuǎn)錄組測序、藥理干預(yù)和分子生物學(xué)檢測，全面探究 BAA 的毒性作用，揭示其分子機(jī)制。結(jié)果表明，BAA 在斑馬魚早期發(fā)育過程中誘導(dǎo)了多個(gè)指標(biāo)的顯著變化。BAA 破壞了斑馬魚幼體的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、對(duì)明暗刺激和振動(dòng)刺激的反應(yīng)。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示受BAA刺激的斑馬魚表現(xiàn)出視覺轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因的下調(diào)以及鐵死亡和細(xì)胞凋亡的激活。通過抑制鐵死亡和細(xì)胞凋亡可以抑制上述神經(jīng)行為障礙。在實(shí)驗(yàn)探究中，AbMole的兩款鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698）和Ciclopirox ethanolamine（AbMole，M3593）被用于處理斑馬魚幼體，以探究鐵死亡在BAA誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中的作用[4]。
圖3. Effects of pharmacological interventions on the behavior of zebrafish larvae[4]
2.Chemosphere. 2024 Jul 16:142885.
實(shí)驗(yàn)人員在上述文章中構(gòu)建了一種哮喘小鼠模型，用于研究PM2.5暴露是否會(huì)造成肺組織的鐵死亡并加重小鼠哮喘。通過CCK-8、丙二醛檢測和流式細(xì)胞術(shù)分析等多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PM2.5可引起上述模型中的肺上皮細(xì)胞（AEC）氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)AEC對(duì)鐵死亡的敏感性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了來自AbMole的鐵死亡抑制劑Fer-1（Fer-1， 鐵抑素-1，AbMole，M2698），結(jié)果顯示Fer-1處理組中MDA等鐵死亡標(biāo)志物的水平明顯降低[5]。
圖4. PM2.5 exposure enhances ferroptosis in lung tissues to aggravate allergic pulmonary inflammation[5]
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] B. Hassannia, P. Vandenabeele, T. Vanden Berghe, Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer, Cancer cell 35(6) (2019) 830-849.
[2] Giovanni Miotto, Monica Rossetto, Antonella Roveri, et al., P-250 - Insight the mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1, Free Radical Biology and Medicine 120 (2018) S120-S121.
[3] G. Miotto, M. Rossetto, M. L. Di Paolo, et al., Insight into the mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1, Redox biology 28 (2020) 101328.
[4] Q. Tang, B. Zhao, S. Cao, et al., Neurodevelopmental toxicity of a ubiquitous disinfection by-product, bromoacetic acid, in Zebrafish (Danio rerio), Journal of hazardous materials 476 (2024) 135211.
[5] Hongmiao Yu, Caiyan Zhang, Hongguang Pan, et al., Indeno[1,2,3-cd]pyrene enhances the sensitivity of airway epithelial cells to ferroptosis and aggravates asthma, Chemosphere 363 (2024) 142885.
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