圖 1. 腸促胰島素系統(tǒng)的生理學^[6]。 

餐后血糖水平上升時，腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌腸促胰島素激素 GLP-1 和 GIP。這兩種激素均以葡萄糖依賴的方式刺激胰島 β 細胞分泌胰島素。GLP-1 還減少胰島 α 細胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空，并增加飽腹感，從而減少食物攝入。在生理上，DPP-4 迅速降解 GLP-1 和 GIP 為非活性代謝物。藥理學上競爭性抑制 DPP-4 可增加活性腸促胰島素激素的半衰期和生物利用度，從而增強其生理作用。

除開長效 GLP-1 受體激動劑之外，最成功的也是迄今為止唯一進入臨床的，就是 DPP-4 抑制劑^[7]。DPP-4 抑制可提高餐后完整且有活性 GLP-1 (和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 GIP) 水平，并該水平持續(xù)升高直至下一餐。這會導致繼發(fā)于 GLP-1 和 GIP 受體激活的效應(yīng)，如增強 β 細胞功能和抑制胰高血糖素分泌。多項臨床研究表明，DPP-4 抑制劑治療可通過增加胰島細胞的胰島素分泌、降低 HbA1c 水平、減少脂肪細胞大小和抑制炎癥來改善血糖控制，發(fā)生低血糖或其他不良事件的風險較低^[4][8]。

DPP-4 抑制劑的出現(xiàn)為 2 型糖尿病的治療提供了新的選擇。目前，Sitagliptin、Saxagliptin、Linagliptin 和 Cetagliptin 等藥物已在臨床上獲得批準并廣泛應(yīng)用。

Section.03
Fotagliptin 研究進展

Fotagliptin benzoate (SAL067) (信立泰藥業(yè)，深圳，中國) 是一種選擇性、每日一次的新型 DPP-4 抑制劑，已于 2024 年 7 月 4 日 獲批上市^[9]。

圖 2. NMPA 官網(wǎng) Fotagliptin benzoate 上市信息。

Fotagliptin benzoate 可抑制 DPP-4 活性，減少 DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血漿濃度，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高血糖素水平，降低血糖。該藥品的上市為成人 2 型糖尿病患者提供了新的治療選擇。

圖 3. Fotagliptin benzoate 成藥基本信息。

臨床前藥理學研究表明，F(xiàn)otagliptin benzoate 抑制 DPP-4 IC₅₀ 為 2.27 nM。Fotagliptin benzoate 主要代謝不經(jīng)細胞色素 P450 酶，有兩種主要代謝產(chǎn)物，M1 對 DPP-4 沒有抑制作用，M2-1 有輕微抑制作用^[10]。Fotagliptin benzoate 可提高活性 GLP-1 濃度，而對 DPP-8 和 DPP-9 無明顯影響，因此用于治療 2 型糖尿病會更安全^[11]。作為全新化學分子體，F(xiàn)otagliptin benzoate 較已上市的其他列汀類藥物半衰期明顯更長，具有更強活性、更小毒性。

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