阿霉素Doxorubicin的作用機制及在腫瘤與納米載體研究等領域的應用
Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）是一種從鏈霉菌（Streptomyces peucetius）中提取的抗生素，屬于蒽環類化合物。作為一種重要的研究工具，Doxorubicin被用于各種腫瘤和納米遞送系統的研究。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、Doxorubicin的作用機理
1.DNA 嵌入與拓撲異構酶 Ⅱ 抑制
Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）分子中的蒽環結構能夠嵌入 DNA 雙鏈堿基對之間，破壞 DNA 的正常結構和功能。同時，Doxorubicin可與拓撲異構酶 Ⅱ（Topoisomerase Ⅱ，Topo Ⅱ）結合形成穩定的DOX-Topo Ⅱ-DNA 復合物，抑制 Topo Ⅱ 的正常功能。Topo Ⅱ 在 DNA 復制和轉錄過程中負責解開 DNA 雙鏈的拓撲學纏繞，Doxorubicin干擾其功能后，可抑制有絲分裂并引起細胞凋亡[1]。
圖1. Doxorubicin結構圖
2. 產生活性氧（ROS）
Doxorubicin（阿霉素，Adriamycin，AbMole，M1969）在細胞內代謝過程中，可通過單電子還原反應產生大量 ROS，如超氧陰離子、過氧化氫和羥自由基等[2]。ROS 的大量生成會導致細胞內氧化應激狀態失衡，引起脂質過氧化、蛋白質和 DNA 氧化損傷。此外，ROS 還可激活細胞內的凋亡信號通路，如 JNK、p38 MAPK 等信號通路，促進細胞凋亡。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.破壞線粒體功能
Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）能夠進入線粒體，干擾其正常功能。它會破壞線粒體的膜電位，抑制線粒體的呼吸鏈功能，導致ATP合成減少。線粒體功能障礙會進一步促進細胞凋亡[3]。
4.影響細胞周期
Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）能夠影響腫瘤細胞的細胞周期進程，由于其對 DNA 復制和轉錄的干擾，處于 S 期的細胞在進行 DNA 合成時受到阻礙，導致細胞周期阻滯在 S 期。同時，DNA 損傷引發的細胞周期檢查點激活，會使細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin - dependent kinases，CDKs）活性受到抑制，進而使細胞無法順利從 G2 期進入 M 期，造成 G2/M 期阻滯 。細胞周期的阻滯使得腫瘤細胞無法正常分裂增殖，并導致細胞死亡[4]。
二、應用領域
1.腫瘤研究
作為一款經典的腫瘤相關抗生素，Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）已被用于多種腫瘤的研究，特別是關于乳腺癌、血液瘤、骨肉瘤的研究。Doxorubicin可在多種動物移植瘤模型中表現出較好的抑瘤性能。Doxorubicin還常被用于探索和其它多種抑制劑之間的協同作用，例如與Paclitaxel（AbMole，M1970）、Docetaxel（AbMole，M1940）的聯合。在免疫相關研究中，Doxorubicin 誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，釋放腫瘤相關抗原，與免疫檢查點抑制劑（如 PD-1/PD-L1 抑制劑）聯合使用，研究人員可觀察腫瘤細胞抗原呈遞過程、免疫系統激活情況以及免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，探索腫瘤免疫調控的新機制[5]。
2.納米遞送研究
納米顆粒遞送系統是當前腫瘤研究的熱點方向，多種納米顆粒如聚合物納米顆粒、磁性納米顆粒、金屬納米顆粒等被用于 Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）遞送研究[6]。聚合物納米顆粒可通過調整聚合物組成和結構，實現對 Doxorubicin 的可控釋放。科研人員通過設計不同結構的聚合物納米顆粒，測定 Doxorubicin 在不同環境條件下的釋放速率和釋放量，研究化合物的釋放規律與納米顆粒結構之間的關系。磁性納米顆粒在外加磁場作用下，可實現對 Doxorubicin 的主動靶向遞送，研究人員通過改變磁場強度、方向和作用時間，觀察納米顆粒在腫瘤組織中的富集情況，探索主動靶向遞送的優化策略。此外，pH 響應型、溫度響應型和光響應型等智能響應型納米顆粒，能依據腫瘤組織微環境特點或外界刺激精準釋放 Doxorubicin，為研究刺激響應和智能遞送系統提供了豐富素材。在檢測細胞內吞納米粒子時，由于Doxorubicin自帶熒光的特性，大大簡化了實驗難度，無需更換其它熒光染料，可直接孵育細胞并用Ex/Em = 488/595 nm的參數進行熒光成像[7]。
3.鐵死亡研究
鐵死亡作為一種近年來新發現的細胞程序性死亡形式，其主要標志是鐵依賴的脂質過氧化增加。研究表明，Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）在誘導腫瘤細胞死亡過程中，與鐵死亡機制存在關聯。經過Doxorubicin 處理的細胞中被發現鐵離子水平的增高、脂質過氧化的加劇、以及鐵死亡負調蛋白GPX4表達水平的降低，這表明Doxorubicin 也是一種有效的鐵死亡誘導劑[8]。
三、案例詳解
1.Biomaterials. 2012 Jun;33(17):4345-52
上述文章開發了一種包裹Doxorubicin的抗HER2并由pH觸發的脂質體囊泡，并且與不具備pH響應性的脂質體做了腫瘤抑制效果的對比。在皮下小鼠 BT474 異種移植模型上，pH 觸發的囊泡證明了對腫瘤生長的優越控制（治療開始后32 天后腫瘤體積減少 35% ）。在實驗中，研究人員還發現pH 觸發的脂質體在降低 pH 值的情況下能可逆地進行相分離，形成瞬時缺陷的界面邊界，導致包封的Doxorubicin快速釋放。以上設計中的負載對象Doxorubicin（阿霉素，DOX，AbMole，M1969）由AbMole提供。
圖1. The change in tumor volume, (Vt − Vo)/Vo × 100 with Vt the volume at time t and Vo the volume at t = 0, in a BT474 (A), (B) and SKBR3 (C) subcutaneous murine xenograft model[9].
2.ACS Appl Mater Interfaces. 2024 Feb 14;16(6):6868-6878
骨肉瘤 （OS） 被認為是最常見的原發性惡性骨腫瘤類型。目前光動力和放射性抑制等方法受限于腫瘤組織缺氧的微環境，難以取得預期效果。科研人員在上述文章中報道了一種用于OS抑制的微藻藥物遞送系統（SpiD），并且利用該系統負載了Doxorubicin（DOX）。螺旋藻允許通過表面通道和靜電相互作用有效加載 DOX。在 650 nm 激光照射下，SpiD 通過光合作用實現高氧產生，并通過葉綠素輔助光敏化增強活性氧（ROS）生成，與釋放的 DOX 協同抑制腫瘤細胞。在上述研究中，實驗人員選擇了由AbMole提供的DOX（阿霉素，Doxorubicin，AbMole，M1969）作為抗腫瘤抑制劑。
圖2. SpiD relieved intracellular hypoxia and promoted MNNG/HOS cell death[10]
參考文獻及鳴謝
[1] A. Cheong, S. McGrath, T. Robinson, et al., A switch in mechanism of action prevents doxorubicin-mediated cardiac damage, Biochemical pharmacology 185 (2021) 114410.
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[7] T. B. Uyar, K. Wu, M. He, et al., Switchable Fluorescence of Doxorubicin for Label-Free Imaging of Bioorthogonal Drug Release, ChemMedChem 15(11) (2020) 988-994.
[8] Y. He, J. Xi, J. Fang, et al., Aloe-emodin alleviates doxorubicin-induced cardiotoxicity via inhibition of ferroptosis, Free radical biology & medicine 206 (2023) 13-21.
[9] A. Bandekar, S. Karve, M. Y. Chang, et al., Antitumor efficacy following the intracellular and interstitial release of liposomal doxorubicin, Biomaterials 33(17) (2012) 4345-52.
[10] X. An, D. Zhong, W. Wu, et al., Doxorubicin-Loaded Microalgal Delivery System for Combined Chemotherapy and Enhanced Photodynamic Therapy of Osteosarcoma, ACS applied materials & interfaces 16(6) (2024) 6868-6878
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