LNPs選擇性共遞送mRNA和TLR4激動劑至脾臟發(fā)揮強(qiáng)效的腫瘤免疫治療作用

2023年5月，來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的秦志海教授團(tuán)隊(duì)在藥劑學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊J Control Release上發(fā)表了題為“Spleen-selective co-delivery of mRNA and TLR4 agonist-loaded LNPs for synergistic immunostimulation and Th1 immune responses”的研究論文。

脾臟是機(jī)體最大的外周免疫器官，也是啟動和擴(kuò)增抗原特異性免疫反應(yīng)的理想場所。選擇性地遞送抗原至脾臟可誘導(dǎo)快速的抗原特異性免疫應(yīng)答，由于針對mRNA編碼抗原的免疫反應(yīng)，不足以誘導(dǎo)強(qiáng)效的細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，目前已發(fā)表的脾臟選擇性遞送mRNA編碼抗原的腫瘤治療效果有限。

秦志海教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種硬脂酸摻雜的脂質(zhì)納米顆粒（LNPs），通過共載編碼卵清蛋白（OVA）的未修飾mRNA和TLR4激動劑（MPLA）制備了脾臟選擇性mRNA腫瘤疫苗。靜脈注射后，該新型的mRNA疫苗可選擇性地在脾臟中翻譯mRNA編碼的蛋白抗原，通過激活抗原提呈細(xì)胞細(xì)胞膜上的TLR4和細(xì)胞內(nèi)TLR7/8，增加mRNA腫瘤疫苗的免疫原性，引發(fā)Th1型的免疫應(yīng)答和持久的免疫記憶，發(fā)揮強(qiáng)效的腫瘤免疫治療作用。

圖1 LNPs選擇性聯(lián)合遞送mRNA和MPLA至脾臟，協(xié)同免疫刺激和Th1免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)癌癥免疫治療的示意圖

該研究發(fā)現(xiàn)sLNPs-OVA/MPLA 在靜脈注射后促進(jìn)了脾臟中組織特異性mRNA的表達(dá)，并通過激活多個TLR引發(fā)了Th1免疫反應(yīng)的增強(qiáng)佐劑活性。
 

圖2 與sLNPs-OVA相比，sLNPs-OVA/MPLA誘導(dǎo)Th1細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)，脾臟中抗原特異性CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)更強(qiáng)

在預(yù)防性小鼠模型中，sLNPs-OVA/MPLA誘導(dǎo)了一種有效的抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并最終通過持久的免疫記憶保護(hù)阻止了EG.7-OVA腫瘤的生長。

圖3 sLNPs-mRNA/MPLA對EG.7-OVA同種異體移植腫瘤模型的免疫預(yù)防作用及長期保護(hù)作用

此外，sLNPs-OVA/MPLA有效延緩了EG.7-OVA皮下移植淋巴瘤的腫瘤生長和B16F10-OVA靜脈注射黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移形成。

圖4 sLNPs-OVA/MPLA對小鼠EG.7-OVA淋巴瘤和B16F10-OVA黑色素瘤實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移的免疫治療效果

該研究表明，mRNA 抗原和適當(dāng)?shù)?TLR 激動劑的共同遞送可以通過協(xié)同免疫刺激和Th1免疫反應(yīng)顯著提高脾靶向 mRNA 疫苗的抗腫瘤免疫治療效果。

參考文獻(xiàn)

Pan L, Zhang L, Deng W, Lou J, Gao X, Lou X, Liu Y, Yao X, Sheng Y, Yan Y, Ni C, Wang M, Tian C, Wang F, Qin Z. Spleen-selective co-delivery of mRNA and TLR4 agonist-loaded LNPs for synergistic immunostimulation and Th1 immune responses. J Control Release. 2023 May;357:133-148.