NF-κB 信號通路調節細胞因子轉錄在癌癥發展中的重要作用
NF-κB 大家族
哺乳動物 NF-κB 家族由五種成員組成：RelA/p65、c-Rel、RelB、p50 (NF-κB1) 和 p52 (NF-κB2)，它們可以形成各種異源二聚體或者同源二聚體 (如常見 p50/RelA 異源二聚體)，并通過與啟動子的 κB 位點結合來激活大量基因。所有 NF-κB 亞基都包含一個保守的 Rel 同源域 (RHD)，可促進二聚化和 DNA 結合。RelA/p65、c-Rel 和 RelB 亞基還包含一個反式激活域 (TAs)，對轉錄活性至關重要 (如圖 1A)。p50 和 p52 亞基不包含 TAs，在同源二聚體形式中主要充當轉錄阻遏物 (與反式激活 Rel 亞基異二聚化時可以刺激轉錄)。
細胞質中含有的 IκB 蛋白會抑制 NF-κB 蛋白。當前已鑒定出的主要 IκB 家族成員：IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε 以及前體蛋白 p100 和 p105 (如圖 1B)。前面說到的 p50 和 p52 亞基有一個共同點，即它們都是由前體蛋白 p105 和 p100 的蛋白水解加工產生的。
圖 1. NF-κB 信號通路和 IκB 激酶復合物的成員[4]
經典 VS. 非經典 NF-κB 信號通路
NF-κB 激活通過兩個主要信號通路發生：經典和非經典 NF-κB 信號通路，兩種通路具有不同的激活機制。■ 經典 NF-κB 通路
在暴露于促炎信號后數分鐘內被激活。它由含有 NEMO (也稱為 IKKγ，NF-κB 信號必需調節劑) 的 IKK 復合物的激活介導，后者又指定經典的 IκB 進行降解，隨后釋放 NF-κB 二聚體用于核易位。(注：IKK 復合物包括三個重要的成員，NEMO，IKKα，IKKβ)。
■ 非經典 NF-κB 通路
由特定的受體激活，如 TNF 受體超家族成員，由獨立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 誘導激酶) 介導。另外，通過突變或 NEMO 缺失來抑制經典 NF-κB 激活會增加 NIK 積累，并產生異常的非經典 NF-κB 信號。
圖 2. 經典和非經典 NF-κB 信號通路[2]
左：經典途徑由許多信號觸發，涉及 TAK1 激活 IKK 復合物、IKK 介導 IκBα 磷酸化和隨后的降解，導致 NF-κB 異二聚體 RelA/p50 的瞬時核易位；
右：非經典 NF-κB 通路，依賴于 NIK 和 IKKα，并介導 RelB/p52 復合物的持續激活。
左：經典途徑由許多信號觸發，涉及 TAK1 激活 IKK 復合物、IKK 介導 IκBα 磷酸化和隨后的降解，導致 NF-κB 異二聚體 RelA/p50 的瞬時核易位；
右：非經典 NF-κB 通路，依賴于 NIK 和 IKKα，并介導 RelB/p52 復合物的持續激活。
■ 經典的 NF-κB 通路激活
經典的 NF-κB 通路可以被各種刺激物激活，如 TNFα，LPS，IL-1β 等，并通過細胞表面受體，如 IL-1R、TLR，TNFR 以及抗原受體介導，通過各種銜接蛋白和信號激酶 IKK 激活復合物。
如下圖 4: TNFR1 與在 TNF-α 結合后，形成三聚體，并促進接頭蛋白 TRADD 和 RIP1 的募集。TRADD 招募 TRAF2/5，后者又招募泛素連接酶 cIAP1 和 cIAP2。cIAP1/2 蛋白促進自身泛素化以及其他下游信號蛋白的泛素化。這些 cIAP 生成的多泛素化 (polyUb) 鏈用作 LUBAC 以及 TAK/TAB 和 NEMO/IKK 復合物的招募平臺，并線性泛素化 NEMO，促進 IKK 復合物的招募和活化。
IKK 復合物的活化導致 NF-κB 抑制劑蛋白 IκBα 的磷酸化，最終導致其蛋白酶體降解，并使 NF-κB 二聚體，如 p50-RelA (p65) 釋放并易位至細胞核驅動靶基因的轉錄。
在許多情況下，NF-κB 二聚體激活靶基因需要其他轉錄因子的協助，包括 STAT、AP1 家族成員，p53，NRF2，IRFs 等。
圖 3. TNFR1 介導的 NF-kB 激活[9]
■ 非經典 NF-κB 激活
受到特定 TNF 受體家族成員的刺激 (包括：LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK 等)，這些成員通過募集 TRAF2 和 TRAF3 發出信號。
非經典途徑中的上游激酶是 NF-κB 誘導激酶 (NIK)。如前面的圖 2，pIKKα 對 p100 的磷酸化至關重要，導致蛋白體加工成 p52，產生激活的 p52/RelB 復合物，它能夠轉移到細胞核并誘導下游基因表達。
NF-κB 通路與炎癥、免疫和癌癥
■ NF-κB 與腫瘤微環境
其實小 M 在之前的靶向腫瘤微環境中提過 NF-κB。腫瘤微環境有許多細胞成分，包括腫瘤相關巨噬細胞 (TAM)、樹突細胞 (DC)、髓源性抑制細胞 (MDSC)、中性粒細胞、肥大細胞、自然殺傷 (NK) 細胞等。NF-κB 在所有這些細胞類型中起作用并調節炎癥、腫瘤發生和轉移的作用。
圖 4. 腫瘤中 NF-κB 信號通路與腫瘤微環境 (TME) 之間的相互作用[14]
■ NF-κB 與自噬
自噬是一種自我消化系統，可處理細胞碎片以維持細胞穩態和健康。NF-κB 和自噬錯綜復雜地調節彼此。例如，NF-κB 誘導表達 BECN1，SQSTM1 和其它自噬相關蛋白以增強自噬，而自噬降解 IKK 亞基和抑制 NF-κB 信號。
除此之外，NF-κB 和細胞衰老，組織再生和修復，癌癥干細胞以及細胞代謝都有十分密切的關系。
■ NF-κB 作為癌癥治療的靶點
NF-κB 信號通路在大多數癌癥的發展和進展中發揮重要作用。
圖 5. NF-κB、炎癥、免疫和癌癥[13]
NF-κB 長期以來被認為是治療疾病的潛在靶點。一些抗炎藥如阿司匹林 (Aspirin)、水楊酸鈉 (Sodium Salicylate) 和地塞米松 (Dexamethasone) 已被證明可以抑制 NF-κB 的活化。如阿司匹林和水楊酸鈉通過阻斷 IκBα 的降解來抑制 NF-κB。除了抑制 NF-κB 通路的關鍵成分外，另一種選擇是阻斷其下游目標或上游刺激物。例如，TNF-α 是 NF-κB 通路的激活劑和效應子，而 FDA 批準的抗 TNF-α 抗體英夫利昔單抗 (Infliximab) 在晚期癌癥研究中表現出良好的耐受性。
■ NF-κB 抑制劑與其他的聯合使用
與 NF-κB 抑制劑和常規療法如化療和放療聯合使用可能更有效。此外，臨床治療可以利用 NF-κB 抑制劑和其他炎癥相關信號的抑制劑，如 AP1 和 STAT3，為某些癌癥開發有效和特異性的治療方法。
小結
經典的 NF-κB 在免疫反應中起著至關重要的作用，但長期使用 NF-κB 抑制劑會導致免疫缺陷，因此應在短時間內使用 NF-κB 抑制劑治療癌癥。此外，理想的 NF-κB 抑制劑應該特異性靶向 NF-κB 通路而不影響其他信號通路。此外，我們需要做更多的工作來闡明經典和非經典 NF-κB 如何驅動腫瘤發生，并確定它們是否可以被有效地靶向。NF-κB 抑制劑在癌癥治療中的應用還有很長的路要走。
| NF-κB 相關抑制劑 |
| Bortezomib 可逆性和選擇性的蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑，通過靶向蘇氨酸殘基有效抑制 20S 蛋白酶體 (Ki=0.6 nM)。破壞細胞周期、誘導細胞凋亡以及抑制核因子 NF-κB。 |
| Aspirin 抗炎類藥物，阻斷 IκBα 的降解來抑制 NF-κB。 |
| Sodium Salicylate 抗炎類藥物，阻斷 IκBα 的磷酸化和降解，抑制 NF-κB。 |
| Sulfasalazine NF-κB 經典抑制劑。可直接抑制 IKKα 和 IKKβ。 |
| Dexamethasone 糖皮質激素受體 (glucocorticoid receptor) 激動劑。抑制 NF-κB 的活化。 |
| BMS-345541 hydrochloride 選擇性的 IKK 催化亞基 IKK-1 (IKK-α) 和 IKK-2 (IKK-β) 抑制劑，抑制 IKK-2 和 IKK-1，IC50 值分別為 0.3 μM 和 4 μM。 |
| BAY 11-7082 IκBα 磷酸化和 NF-κB 抑制劑，選擇性且不可逆地抑制 TNF-α 誘導的 IκB-α 磷酸化，并減少 NF-κB 和粘附分子的表達。 |
| Curcumin 天然酚類化合物，是 NF-κB 抑制劑。 |
| Resveratrol 天然多酚類化合物，具有抗氧化，抗炎，保護心臟和抗癌的特性。靶點廣泛，如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase。 |
參考文獻
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4. Hoesel B, Schmid JA. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer. Mol Cancer. 2013;12:86. Published 2013 Aug 2.
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14. Erstad DJ, Cusack JC Jr. Targeting the NF-κB pathway in cancer therapy. Surg Oncol Clin N Am. 2013;22(4):705-746.
15. Martin M, Lu T et al. The Pivotal Player: Components of NF-κB Pathway as Promising Biomarkers in Colorectal Cancer. Int J Mol Sci. 2021 Jul 11;22(14):7429.
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