HDAC抑制劑Trichostatin A（TSA）的作用機(jī)制及應(yīng)用領(lǐng)域
在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域，Trichostatin A（TSA，曲古抑菌素A，AbMole，M1753）無(wú)疑是一個(gè)備受矚目的明星分子。作為一種經(jīng)典的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，Trichostatin A以其獨(dú)特的作用機(jī)制和廣泛的應(yīng)用前景，頻繁出現(xiàn)在高分文獻(xiàn)中。今天，就讓我們深入探討一下，TSA為何如此受寵？
一、TSA的“神奇”作用機(jī)制
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）是一種由鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus）產(chǎn)生的抗真菌抗生素。Trichostatin A通過(guò)抑制HDAC的活性，阻止組蛋白尾部賴(lài)氨酸殘基上乙酰基團(tuán)的去除，從而改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Trichostatin A能夠抑制I類(lèi)和II類(lèi)HDAC家族的活性，通過(guò)增加組蛋白的乙酰化水平，調(diào)控基因表達(dá)，它的生物學(xué)效應(yīng)包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)干細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等。
二、科研中的“多面手”，TSA的廣泛應(yīng)用領(lǐng)域
Trichostatin A（曲古抑菌素A，AbMole，M1753）作為一種高活性和特異性的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，在眾多領(lǐng)域中被廣泛使用。
1.腫瘤研究
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）可通過(guò)抑制 HDACs，直接影響細(xì)胞增殖，激活胱天蛋白酶（caspase）途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。也有大量證據(jù)表明TSA具有增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別的潛力，特別是通過(guò)誘導(dǎo)特異性腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)。例如TSA可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞系中MAGE-A3表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞被MAGE-A3特異性T淋巴細(xì)胞識(shí)別。TSA還可調(diào)控與抗原加工和呈遞基因的表達(dá)，例如TSA可增強(qiáng) APM基因、MHCI 、共刺激分子（CD 40和CD 86）的表達(dá)，這些基因涉及各種腫瘤細(xì)胞中抗原肽的呈遞[1]。此外，Trichostatin A也可以通過(guò)抑制浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞的活性和抑制髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor cells）的募集來(lái)影響腫瘤免疫微環(huán)境[2]。
2.干細(xì)胞
Trichostatin A（曲古抑菌素A，AbMole，M1753）可促進(jìn)胚胎干細(xì)胞 （ESC） 的形態(tài)和基因表達(dá)變化，它可激活分化標(biāo)志物（如Pdx1）來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞分化[3]。當(dāng)Trichostatin A（AbMole，M1753）與Activin A（AbMole，M15046）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP4（AbMole，M9759）聯(lián)用時(shí)可誘導(dǎo)iPS（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）的心源性細(xì)胞分化[4]。在間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的研究中，TSA可抑制組蛋白H3的脫乙酰化，并作為一種有效的培養(yǎng)添加劑在培養(yǎng)擴(kuò)增過(guò)程中保持 MSCs 的原始特征，并促進(jìn)MSCs的增殖。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.自身免疫疾病研究
Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）在自身免疫疾病的研究中也具有重要的應(yīng)用價(jià)值。有研究表明TSA通過(guò)抑制HDAC活性誘導(dǎo)凋亡，并抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)自身組織的抗體[5]。此外，TSA作為HDAC抑制劑，能夠抑制類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞（RASF）的活力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TSA還可降低IL-17A 的產(chǎn)生，以及誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)換為致耐受性表型，并提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例[6]。通過(guò)上述多種方式，Trichostatin A可在動(dòng)物模型中抑制多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。
三、范例詳解
Adv Sci (Weinh). 2024 Oct;11(38):e2309755
高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSTOC）是一種具有強(qiáng)侵襲性的腫瘤，根據(jù)同源重組DNA修復(fù)途徑的缺陷狀態(tài)，可將HGSTOC分為同源重組缺陷型（HRD）和同源重組正常型（HRP）兩個(gè)亞型。上述文章首次對(duì)HRD和 HRP兩種HGSTOC腫瘤進(jìn)行了綜合 scRNA-seq 和 scTCR-seq 分析，發(fā)現(xiàn) HRD 和HRP存在不同的腫瘤免疫微環(huán)境，特別是 HRP 腫瘤組織高度富集表達(dá)HDAC1的上皮細(xì)胞和 M2 巨噬細(xì)胞。因此，科研人員提出了HDAC抑制劑（HDACis）可能是一種有效的抑制策略，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證。在具體的實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了由AbMole提供的Trichostatin A（AbMole，M1753）和Olaparib（AbMole，M1664）分別作為HDAC抑制劑和PARP抑制劑，進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示Trichostatin A好Olaparib的組合方案有效抑制劑了SKOV3抑制小鼠腫瘤的增殖。
圖1. Photographs of tumor sizes and growth curve demonstrating superior tumor control effects of the HDAC inhibitor (TSA) and the combination therapy of PARPis + TSA in comparison to the control group[7]
參考文獻(xiàn)及鳴謝
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