靶向脂質(zhì)納米顆粒（LNP）在體內(nèi)應(yīng)用涉及復(fù)雜的環(huán)境，包括酶、蛋白質(zhì)、pH值范圍從2到10、缺氧和還原劑等。這些因素會影響靶向LNP的穩(wěn)定性，從而影響其在體內(nèi)的效果。

陽離子或可電離脂質(zhì)納米顆粒是一種常見的核酸包封載體。然而，在血液循環(huán)中，這些納米顆粒通常會吸附天然蛋白質(zhì)而形成一層蛋白質(zhì)冠，從而抑制受體識別并加速LNP的清除。此外，靶向配體的偶聯(lián)還可能導(dǎo)致LNP表面性質(zhì)的改變，甚至在高濃度下引發(fā)靶向配體的聚集。
 

因此，通常采用納米顆粒的大小和穩(wěn)定性動力學(xué)來評估靶向LNP的穩(wěn)定性。比如，可以通過凝膠電泳等方法來考察核酸/蛋白質(zhì)在生理環(huán)境中的降解情況。這樣的方法可以幫助評估LNP的穩(wěn)定性、鑒定其在體內(nèi)藥代動力學(xué)特性，并為其后續(xù)的臨床研究提供重要的參考依據(jù)。
 

需要注意的是，納米顆粒的表面性質(zhì)和穩(wěn)定性動力學(xué)是影響其應(yīng)用效果的關(guān)鍵因素，因此選擇適當(dāng)?shù)陌邢蚺潴w和載體材料是非常重要的。此外，在實(shí)際應(yīng)用中還需要考慮到LNP的毒理學(xué)和安全性等問題，并綜合評估其應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，以便在臨床應(yīng)用中實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。
 

為提高LNP的穩(wěn)定性，聚乙二醇化（PEGylation）常用于減少蛋白質(zhì)冠的形成，延長LNP在血液中的循環(huán)時(shí)間。然而，PEG是一種合成聚合物，不可降解。其自身免疫原性和體內(nèi)較多存在的抗PEG抗體會影響treatment效果，并誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。近，人們已經(jīng)進(jìn)行了較多的努力來發(fā)展可替代PEG的材料，以提高靶向LNP的穩(wěn)定性并延長其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，同時(shí)又可以被降解以消除對免疫原性的擔(dān)憂。這些努力旨在尋找更可持續(xù)的替代材料來優(yōu)化LNP的設(shè)計(jì)和性能。

此外，靶向脂質(zhì)納米顆粒的長期儲存，特別是那些負(fù)載了生物分子（例如蛋白質(zhì)或核酸）的納米顆粒是市場應(yīng)用的另一個(gè)瓶頸。天然脂質(zhì)通常是可生物降解的，并且會隨著時(shí)間的推移在水溶液中被氧化。同時(shí)，脂質(zhì)是熱敏分子。它們的熔融溫度影響從凝膠到液態(tài)的轉(zhuǎn)變，而玻璃化轉(zhuǎn)變溫度表明高階脂質(zhì)雙層變?yōu)殡S機(jī)構(gòu)象。目前，大多數(shù)脂質(zhì)納米顆粒的保質(zhì)期非常短。在室溫下，包封了siRNA的脂質(zhì)納米顆粒會在156天后完全失去基因沉默活性。制劑凍干可略微延長貨架期，同時(shí)限制口服可及性。迫切需要具有病變匹配轉(zhuǎn)變溫度和高遞送效率的新型穩(wěn)定脂質(zhì)。同時(shí)，補(bǔ)充有冷凍保護(hù)劑和穩(wěn)定劑的配方是延長靶向脂質(zhì)納米顆粒保質(zhì)期的替代解決方案。