雄激素受體拮抗劑MDV3100的作用機制及在腫瘤研究中的應用
雄激素受體的研究一直是細胞信號傳導、基因表達調控以及疾病機制探索的重要課題。近年來，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）作為一種新型的雄激素受體拮抗劑，以其獨特的分子結構和高效的生物學活性，逐漸成為眾多高分文獻首選的雄激素受體抑制劑。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、MDV3100獨特的作用機制：雄激素受體的高效拮抗
MDV3100（Enzalutamide，恩雜魯胺，AbMole，M1839）的核心靶點為雄激素受體（AR）。在正常生理狀態下，雄激素與 AR 結合后，配體-受體復合物發生核移位，并募集共激活分子，從而激活相關基因轉錄，驅動細胞的生長和增殖。MDV3100 能夠以高親和力與 AR 結合，其親和力甚至超過內源性雄激素，有效阻斷雄激素與 AR 的結合過程，從起始階段抑制信號傳導。同時，它還能阻止已形成的配體-受體復合物的核移位，切斷腫瘤細胞生長依賴的關鍵信號通路。
圖1. 雄激素受體介導的信號通路[1]
二、研究應用
1.前列腺腫瘤研究
由于前列腺腫瘤的發展高度依賴雄激素受體信號通路，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）成為研究前列腺腫瘤的關鍵工具化合物。科研人員通過在前列腺腫瘤細胞系和動物模型中使用 MDV3100，觀察細胞在失去雄激素信號支持后的基因表達變化、代謝重塑以及表觀遺傳修飾改變等，深入揭示前列腺腫瘤發生的分子基礎，以及相關抑制方案。
2.聯合抑制策略的開發
MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）可與多種抑制劑協同作用，增強抗腫瘤活性。例如，與Abiraterone（AbMole，M1636）聯合使用時，二者可通過不同機制抑制雄激素信號通路[2]。Abiraterone通過抑制CYP17酶，減少雄激素合成，而MDV3100則直接作用于雄激素受體，阻斷信號傳導。這種協同作用可更全面地抑制動物前列腺癌模型。此外，MDV3100還可與Docetaxel（AbMole，M1940）聯合使用，協同抑制去勢抵抗性前列腺腫瘤（CRPC）移植瘤小鼠模型[3]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內實驗，相關科研成果發表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.乳腺癌研究
近年來，隨著對乳腺癌生物學特性的深入研究，尤其是對三陰性乳腺癌（TNBC）和激素受體陽性乳腺癌中雄激素受體表達的認識，MDV3100（Enzalutamide，AbMole，M1839）在乳腺癌研究中的潛力逐漸受到關注[4]。在異種移植瘤模型中，MDV3100有效阻斷了雌二醇和二氫睪酮促進的乳腺癌增殖。
三、案例詳解
Nucleic Acids Res. 2023 Apr 11;51(6):2655-2670
雄激素剝奪法是應對前列腺癌的有效手段，但該背景下會產生去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC一般會出現雄激素受體（AR）信號轉導的自我激活，包括 AR 過表達/突變/剪切、AR 輔因子過表達和/或瘤內雄激素生物合成。科研人員在上述文章中，發現 AR 是 SMAD3蛋白的關鍵下游效應子。SMAD3 通過與 AR 內含子3中的增強子結合來促進AR mRNA表達。在實驗中，科研人員使用AbMole的MDV3100（Enzalutamide，M1839）構建了Enzalutamide耐受型C4-2B細胞[5]。
圖2. SMAD3 promotes the expression of AR and AR targets[5].
參考文獻及鳴謝
[1] M. Kono, T. Fujii, B. Lim, et al., Androgen Receptor Function and Androgen Receptor-Targeted Therapies in Breast Cancer: A Review, JAMA oncology 3(9) (2017) 1266-1273.
[2] D. Bianchini, D. Lorente, A. Rodriguez-Vida, et al., Antitumour activity of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) pre-treated with docetaxel and abiraterone, European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 50(1) (2014) 78-84.
[3] U. Swami, T. R. McFarland, R. Nussenzveig, et al., Advanced Prostate Cancer: Treatment Advances and Future Directions, Trends in cancer 6(8) (2020) 702-715.
[4] Anthony D. Elias, Dawn R. Cochrane, Britta M. Jacobsen, et al., Effect of MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor, on tumor growth of estrogen and androgen receptor-positive (ER+/AR+) breast cancer xenografts, Journal of Clinical Oncology 30(15_suppl) 564-564.
[5] H. Y. Jeon, M. Pornour, H. Ryu, et al., SMAD3 promotes expression and activity of the androgen receptor in prostate cancer, Nucleic acids research 51(6) (2023) 2655-2670.
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