線粒體相關的質量控制網絡詳解
線粒體生物發生
線粒體質量控制 (mitochondrial quality control，MQC) 是監測線粒體質量的一個綜合網絡，也是一種細胞內源性保護程序，對于維持線粒體穩態和功能至關重要[1]。MQC 會通過協調生物發生、線粒體裂變、融合、線粒體蛋白水解和線粒體自噬降解等各種過程來共同調控維持線粒體穩態[2]。
通常情況下，線粒體運作一段時間后，功能會呈現下降趨勢，這時線粒體間便會發生融合，共用一套內部體系，來維持線粒體正常功能。不久后，線粒體功能再次出現運轉障礙，于是線粒體開始分裂，清除損傷線粒體。狀態較好的線粒體還將繼續融合，被清除的線粒體便會通過自噬途徑進行降解回收利用。
線粒體分裂，融合與自噬都是為了讓線粒體更好的執行它的任務：線粒體生物發生(圖 1)。
圖 1. 線粒體生物發生[1]
線粒體生物發生是一種維持線粒體數量的再生程序，用新的和健康的線粒體替換舊的和受損的線粒體。線粒體生物發生由線粒體基因 (mtDNA) 和核基因 (nDNA) 共同調控，其過程由多個轉錄因子共同調節發生[3]。通過線粒體生物發生產生的新線粒體可促進 ATP 生成，以滿足生理 (如運動和寒冷) 和病理 (如糖尿病缺血性心肌病和缺血性心臟病) 狀態下的代謝需求[4]。線粒體動力學
線粒體還是一種高度動態的細胞器，可進行連續循環的融合與分裂，以改變線粒體形態、大小及位置，該生理過程被稱為線粒體動力學[4]。
融合通常是一種防御反應，兩個線粒體可以通過融合它們的內外膜形成一個單一的管狀線粒體，來增強線粒體網絡的抵抗力 (圖 2)[1]。線粒體融合是由線粒體外膜 (OMM) 的線粒體融合蛋白 1 和 2 (Mfn1/2) 和 線粒體內膜 (IMM) 的視神經萎縮蛋白 1 (OPA1) 之間的同型和異型相互作用誘導的。線粒體融合可以決定 mtDNA、膜磷脂和呼吸相關蛋白的交換，以及三羧酸 (TCA) 循環的中間產物。因此，新形成的細胞器具有異質性的膜電位和多樣化的蛋白質、代謝物和 mtDNA 池[4]。
圖 2. 線粒體融合的調控機制 (左) 和示意圖 (右)[4-5]
相反，線粒體分裂將管狀線粒體網絡碎片成小的細胞器，有利于通過線粒體自噬消除去極化線粒體。
線粒體分裂主要有三步：1. 動力相關蛋白1 (Drp1) 的磷酸化 (激活)；2. Drp1 通過與包括分裂蛋白1 (Fis1)、線粒體分裂因子(Mff) 和線粒體動態蛋白 (MiD49 和 MiD51) 在內的 Drp1 受體相互作用募集到 OMM；3. Drp1 組裝成環狀結構，環繞并壓縮線粒體，消耗 GTP，產生兩個單獨的細胞器 (圖 3)。這一過程不僅可以滿足細胞增加的能量需求，還可以從整個線粒體網絡中分離出膜電位低的受損線粒體組分，以維持線粒體健康[4]。
圖 3. 線粒體分裂的調控機制 (左) 和示意圖 (右)[4-5]
在生理狀態下，線粒體融合和分裂互相牽制，使線粒體達到某種動態平衡。該平衡一旦被打破，即線粒體融合和分裂受阻時，將導致線粒體功能受損，最終引發多種疾病[6]。
線粒體蛋白穩態
蛋白水解也是線粒體質量控制機制之一，其對氧化應激、錯誤折疊、損壞的蛋白質或電子傳輸鏈缺陷造成的損害作出反應。提到線粒體蛋白水解，最重要的便是線粒體蛋白酶。
線粒體蛋白酶可降解不同線粒體區室中的缺陷蛋白。在基質中，多種酶共同完成對錯誤折疊、受損和氧化的蛋白質的降解，以及一些代謝酶的周轉，形成 CLPXP 復合物和 Lon 蛋白酶同源物 (LONP)。蛋白質水解產生多肽，這些多肽可以被輸出到細胞質或被寡肽酶預序列蛋白酶 (PITRM1) 進一步降解為氨基酸。在膜間隙，HTRA2 降解錯誤折疊、受損和氧化的蛋白質。
圖 4. 線粒體蛋白酶的調控[5]
據統計，1,200 種線粒體蛋白質中約有三分之二存在于基質中，主要的基質 AAA 蛋白酶 (如 LONP 和 CLPP) 在線粒體的蛋白質折疊穩態控制機制中起著重要作用，其突變與人類遺傳病有關。例如，人類 LONP1 基因的突變會導致 CODAS 綜合征[7]。人類 CLPP 基因的突變會導致 Perrault 綜合征等。總之，線粒體蛋白水解被認為對維持線粒體功能至關重要。
線粒體自噬降解
往期 小 M 已為大家詳細介紹說線粒體自噬，為避免贅述，此處作簡要說明。
線粒體自噬主要通過清除受損線粒體來實現質量控制。線粒體自噬最明確的機制之一是 PINK1/Parkin 通路途徑，受損的線粒體也可以通過其他自噬途徑消除，包括 BCL2 相互作用蛋白 3 樣 (BNIP3L) 或 FUN14 結構域包含 1 (FUNDC1) 依賴的線粒體自噬。以及依賴 ULK1 和 ATG5 非依賴的非經典自噬。此外，線粒體也可被 Pink1 - Park2 依賴性線粒體源性囊泡清除。線粒體可能被隔離在空泡中，隨后從死亡細胞中擠出。線粒體也可能通過偏頭痛體介導的有絲分裂機制分泌[8]。
圖 5. 線粒體自噬機制概述[10]
線粒體自噬的 Ub 依賴途徑和 Ub 非依賴性途徑
隨著研究的深入，越來越多的人類疾病與廣泛的線粒體缺陷有關。當線粒體處于過度應激或其質量控制過程失敗時，細胞，組織甚至整個有機體都會做出反應，線粒體功能異常將導致代謝、免疫炎癥和神經系統疾病的發生[11-12]。
小結
本期小 M 為大家介紹了線粒體相關的質量控制網絡，分別從生物發生、線粒體動力學 (裂變/融合)、線粒體蛋白水解和線粒體自噬降解等方面介紹了線粒體的質量控制機制，其共同調控維持線粒體穩態。作為 “科研汪” 的你一定要好好領悟哇~早日發Paper！
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參考文獻
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[2] Zhou H, et al. TMBIM6 prevents VDAC1 multimerization and improves mitochondrial quality control to reduce sepsis-related myocardial injury. Metabolism. 2023;140:155383.
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