前言
近十年來(lái)，免疫療法通過(guò)抗程序性死亡蛋白1（anti-PD-1）、程序性死亡配體1（anti-PD-L1）和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（anti-CTLA-4）的單克隆抗體（mAbs）在抗癌治療中取得了革命性進(jìn)展。然而，部分患者對(duì)這些治療無(wú)反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性。根據(jù)腫瘤免疫浸潤(rùn)程度，某些高免疫浸潤(rùn)的“熱腫瘤”對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)良好，而低免疫浸潤(rùn)的“冷腫瘤”則難以奏效。盡管通過(guò)聯(lián)合化療、放療或其他免疫療法嘗試將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，但仍需更深入地了解腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)，并探索調(diào)節(jié)免疫功能的新方法。

除了阻斷共抑制通路（如CTLA-4和PD-1），激活共刺激通路以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)成為新的研究方向。其中，針對(duì)腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）成員的激動(dòng)劑抗體備受關(guān)注，包括4-1BB、OX40、CD27和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNFR相關(guān)基因（GITR）。研究表明，GITR激活可增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能并抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制活性。

GITR和GITRL的表達(dá)
GITR（TNFRSF18/CD357/AITR）是TNFR超家族的1型跨膜蛋白，與OX40、CD27、CD40和4-1BB同屬一類。人GITR在CD4+CD25+FoxP3+Tregs上高表達(dá)，在初始和記憶性T細(xì)胞上低表達(dá)。在CD8+和CD4+效應(yīng)T細(xì)胞激活過(guò)程中，GITR表達(dá)迅速上調(diào)，并在激活的Tregs上達(dá)到最高水平。GITR也在自然殺傷細(xì)胞（NK）、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上低表達(dá)，并可通過(guò)激活上調(diào)，尤其在NK細(xì)胞上。

GITRL (AITRL) 是一種 II 型跨膜蛋白，是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的 TNFR 相關(guān)蛋白 (GITR) 的配體，通常以三聚體形式存在，也可形成單體或其他多聚體。GITRL主要由活化的抗原提呈細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）表達(dá)。值得注意的是，GITR和GITRL的表達(dá)不僅限于造血細(xì)胞，GITR在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上也有表達(dá)，而GITRL在內(nèi)皮細(xì)胞中受I型干擾素（IFN）誘導(dǎo)表達(dá)。

最近研究發(fā)現(xiàn)，SECTM1A是GITR的另一種內(nèi)源性配體，它既是跨膜蛋白又是分泌蛋白。在小鼠中，SECTM1A可同時(shí)激活GITR和CD7，但其具體功能尚待明確。

GITR的信號(hào)通路及功能
GITR與TNFR家族其他成員一樣，可作為共刺激受體，成為增強(qiáng)免疫治療的潛在靶點(diǎn)。GITR通過(guò)結(jié)合TNF配體并招募TNF受體相關(guān)因子（TRAFs）激活核因子-κB（NF-κB）通路，從而上調(diào)Bcl-xL等促生存分子表達(dá)，減少T細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其存活。

在外周，GITRL或激動(dòng)劑抗體通過(guò)T細(xì)胞受體（TCR）刺激增強(qiáng)傳統(tǒng)T細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)IL-2和IFN-γ表達(dá)，上調(diào)CD25并促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外，GITR共刺激可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并促進(jìn)骨髓CD8+記憶T細(xì)胞存活。

盡管GITR在Treg細(xì)胞中高表達(dá)，但其功能更為復(fù)雜。GITR信號(hào)（尤其是激動(dòng)劑單抗介導(dǎo)的）可通過(guò)降低效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)Treg抑制的敏感性或直接抑制Treg功能來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。長(zhǎng)期過(guò)度刺激GITR/GITRL軸可能促進(jìn)Treg擴(kuò)增和激活，而GITR共刺激還促進(jìn)常規(guī)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，有利于CD4+T細(xì)胞向Th2和Treg分化。這些發(fā)現(xiàn)表明GITR在Th和Treg細(xì)胞間發(fā)揮平衡作用。

GITR在NK細(xì)胞中的作用尚不明確。總體而言，GITR通過(guò)激活效應(yīng)T細(xì)胞并降低其對(duì)Treg抑制的敏感性，增強(qiáng)抗腫瘤活性。

GITR單抗的抗腫瘤活性
近年來(lái)，GITR作為藥物靶點(diǎn)備受關(guān)注。激動(dòng)劑單抗激活GITR可增強(qiáng)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。相反，GITR抑制劑會(huì)抑制T細(xì)胞活化和免疫應(yīng)答。因此，GITR激動(dòng)劑單抗被開(kāi)發(fā)為抗腫瘤藥物。

在腫瘤模型中，GITR單抗的抗腫瘤活性主要依賴于增強(qiáng)CD8+和CD4+效應(yīng)T細(xì)胞活性，以及抑制和耗竭腫瘤浸潤(rùn)Tregs。GITR在腫瘤細(xì)胞中不表達(dá)，但在多種人類癌癥（如肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部癌和黑色素瘤）的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）上表達(dá)。

GITR單抗DTA-1在多個(gè)小鼠腫瘤模型（如黑色素瘤、宮頸癌）中顯示出顯著的抗腫瘤活性，增強(qiáng)CD8+和CD4+T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌。研究表明，GITR激動(dòng)劑還可通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞代謝支持CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能和增殖。CD8+和CD4+T細(xì)胞在腫瘤排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。DTA-1治療可誘導(dǎo)大量分泌IFN-γ的CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，但其抗腫瘤效果依賴于IFN-γ的存在。此外，DTA-1通過(guò)GITR促進(jìn)產(chǎn)生IL-9的CD4+T細(xì)胞分化，增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的腫瘤反應(yīng)。

GITR觸發(fā)后，Treg活性和數(shù)量的減少是抑制腫瘤生長(zhǎng)的重要機(jī)制。這種減少可通過(guò)Treg特異性抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）實(shí)現(xiàn)，即GITR+Tregs被腫瘤中的髓細(xì)胞和NK細(xì)胞識(shí)別和殺傷。在腎癌、結(jié)直腸癌和肝癌中，GITR在腫瘤浸潤(rùn)Treg中的表達(dá)更高。Treg在腫瘤中的減少可能與其FoxP3表達(dá)降低或轉(zhuǎn)化為激活的T細(xì)胞有關(guān)。然而，有研究表明DTA-1主要通過(guò)耗竭而非轉(zhuǎn)化Treg來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤效果。

臨床研究顯示，GITR單抗治療后，CD8+和CD4+高表達(dá)的腫瘤（如肺癌、腎癌和黑色素瘤）反應(yīng)更佳。此外，瘤內(nèi)注射比靜脈注射更能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。

GITR單抗聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)療法
GITR與其他共刺激分子協(xié)同作用可增強(qiáng)T細(xì)胞激活和抗腫瘤效果。抗PD-1與GITR激動(dòng)劑單抗聯(lián)合治療在卵巢癌和乳腺癌小鼠模型中顯著延長(zhǎng)生存期，刺激IFN-γ分泌的常規(guī)T細(xì)胞，并抑制Tregs和髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞。聯(lián)合療法成功恢復(fù)CD8+T細(xì)胞活性，并以CD226依賴的方式誘導(dǎo)前體效應(yīng)記憶T細(xì)胞增殖。此外，GITR單抗聯(lián)合化療或放療也顯示出持續(xù)的抗腫瘤效果。

在結(jié)腸癌和纖維肉瘤小鼠模型中，GITR單抗與抗CTLA-4聯(lián)合治療使80%的腫瘤產(chǎn)生反應(yīng)，減少腫瘤內(nèi)Treg并刺激CD8+T細(xì)胞。GITR與OX40激動(dòng)劑聯(lián)合使用在CT26荷瘤小鼠中表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用，但其毒性可能限制臨床應(yīng)用。

GITR單抗與疫苗聯(lián)合應(yīng)用在宮頸癌和黑色素瘤中顯示出協(xié)同抗腫瘤效果。此外，疫苗、GITR單抗與化療（吉西他濱）聯(lián)合治療可減少腫瘤抑制環(huán)境并誘導(dǎo)持久的記憶免疫反應(yīng)。

總之，GITR激動(dòng)劑單抗在臨床前模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性，尤其是DTA-1單抗通過(guò)增強(qiáng)CD8+和CD4+T細(xì)胞功能、減少Treg活性（尤其是通過(guò)ADCC）發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，GITR激動(dòng)劑單抗與其他免疫調(diào)節(jié)療法聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果。

展望
GITR作為共刺激受體，是增強(qiáng)免疫治療效果的潛在靶點(diǎn)。臨床前研究表明，GITR激活可增強(qiáng)CD8+和CD4+效應(yīng)T細(xì)胞活性并減少腫瘤浸潤(rùn)Tregs。盡管GITR單抗在I/II期臨床試驗(yàn)中作為單一療法效果有限，但與PD-1阻斷劑聯(lián)合使用可能通過(guò)逆轉(zhuǎn)CD8+T細(xì)胞耗竭發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。目前，多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中，期待GITR刺激療法在聯(lián)合治療中取得進(jìn)一步突破。