EGFR-TKI耐藥突變機制及治療現狀和應對策略進展
EGFR-TKI治療現狀與耐藥挑戰
肺癌作為全球范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占全部肺癌病例的85%。臨床數據顯示，大多數NSCLC患者在確診時已處于疾病晚期階段。值得關注的是，在東亞地區肺腺癌患者群體中，EGFR基因突變率顯著高于其他人群，達到約50%的水平。
目前，針對EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為標準治療方案，顯著延長了患者的生存時間。然而，臨床觀察發現，幾乎所有接受EGFR-TKI治療的患者在用藥一段時間后都會出現不同程度的耐藥現象。
第一、二代EGFR-TKI的耐藥機制在第一代EGFR-TKI臨床應用方面，這類可逆性酪氨酸激酶抑制劑在EGFR基因突變陽性患者中可獲得約10個月的中位無進展生存期（PFS）。但最終仍會出現獲得性耐藥，其中最重要的分子機制是EGFR基因20號外顯子T790M突變的發生。目前國內臨床可及的第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等藥物。
第二代EGFR-TKI的研發采用了不同的策略，通過促進藥物與ErbB受體網絡形成共價結合，實現不可逆地完全阻斷信號傳導，從而獲得持續且廣譜的抗腫瘤活性。這類藥物的代表是阿法替尼。
通過二次組織活檢技術，臨床上可以明確60%-70%接受EGFR-TKI治療患者的獲得性耐藥機制。綜合分析表明，第一、二代EGFR-TKIs的獲得性耐藥機制主要可歸納為以下四類：
首先是EGFR通路出現二次突變，其中最常見的T790M突變約占耐藥患者的50%；其次是旁路或下游通路激活，包括MET擴增、Her2擴增、PI3K/AKT通路活化、IGF1R通路交互作用、FGFR1激活以及BRAF突變等；第三類是組織或表型轉化，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間葉細胞轉化；最后是藥理學因素，如血腦屏障透過率低導致的腦轉移等。
第三代EGFR-TKI奧希替尼的耐藥機制隨著第三代EGFR-TKI奧希替尼的問世，為晚期非小細胞肺癌的耐藥治療帶來了新的希望。2017年，奧希替尼（商品名：泰瑞沙）在中國正式獲批上市，為接受第一代靶向藥治療后出現EGFR T790M突變的晚期肺癌患者提供了新的治療選擇。然而臨床數據顯示，大部分患者的中位無進展生存期約為10-12個月，之后仍會出現耐藥導致疾病進展。
目前對奧希替尼耐藥機制的研究已取得重要進展。其耐藥機制主要可分為三大類：EGFR基因新發突變、其他基因變異以及小細胞肺癌轉化。
EGFR通路依賴性耐藥方面
EGFR-C797S突變是最常見的繼發耐藥突變。該突變是EGFR20號外顯子797位點上絲氨酸取代半胱氨酸的錯義突變，位于EGFR的酪氨酸激酶區。C797S突變導致奧希替尼無法在ATP結合域內形成共價鍵，從而喪失抑制EGFR激活的能力。
從突變構型來看，EGFR C797S突變與T790M突變主要呈現順式構型（位于同一條染色體上），約占85%，這類患者對目前已獲批的EGFR-TKIs單藥或聯合治療均表現出耐藥性。約10%患者為C797S/T790M反式構型（位于不同染色體上），這類腫瘤細胞雖然對奧希替尼耐藥，但對第一代EGFR-TKIs和奧希替尼聯合治療仍保持敏感性。此外，少數患者僅出現C797S突變而不合并T790M突變，這類情況若發生在T790M野生型細胞中，會導致對奧希替尼耐藥，但仍保留對第一代TKIs的敏感性。
值得注意的是，T790M突變減少或消失也是重要的耐藥機制之一，這可能是奧希替尼選擇性壓力導致T790M突變陰性克隆占據優勢的結果，同時也反映了腫瘤的異質性。臨床研究發現，T790M突變負荷可以預測奧希替尼治療效果，突變負荷越大，治療效果越好；反之，T790M消失的患者對奧希替尼治療的反應較差。
非EGFR通路依賴性耐藥方面
MET和ERBB2（HER2）擴增是最重要的旁路激活途徑，在一代及三代TKI藥物耐藥機制中均具有重要地位。MET作為肝細胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，參與細胞信息傳導和細胞骨架重排調控，是影響細胞增殖、分化和運動的關鍵因素。臨床研究表明，MET抑制劑克唑替尼單獨或聯合奧西替尼可以顯著改善攜帶MET擴增的奧西替尼耐藥患者的病情。
HER2和MET擴增既可能在應用第三代EGFR-TKI之前就已存在，也可能在用藥后新發，且可能伴隨或不伴隨T790M突變消失。T-DM1（一種由HER2抗體曲妥珠單抗連接微管蛋白抑制劑emtansine組成的抗體-藥物偶聯物）聯合奧西替尼可延遲并治療奧西替尼耐藥。
PIK3CA基因突變也是重要的耐藥機制之一。通過PI3K/AKT/mTOR途徑激活的PI3K脂質激酶家族亞基PIK3CA是肺腺癌的致癌驅動基因，常與HER2、MET及EGFR等其他突變共存。存在PIK3CA突變的肺癌患者往往具有更短的中位生存時間。
胰島素樣生長因子-1受體（IGF1R）通路主要通過下游PI3K/Akt信號通路參與調節細胞生長、分化、凋亡等重要生理過程。IGF1R導致EGFR-TKI繼發耐藥的主要機制也是通過PI3K-AKT途徑實現的。臨床前研究顯示，應用IGF1R抑制劑聯合EGFR-TKIs可能克服這類耐藥。
細胞表型轉變方面
無論是第一代還是第三代EGFR-TKIs治療后都可能觀察到NSCLC向SCLC的轉化，這種轉化在第一代EGFR-TKI的耐藥機制中約占11%。研究發現，Rb1和p53基因失活的EGFR突變腺癌更易發生SCLC轉化。對于發生小細胞肺癌轉化的奧西替尼耐藥患者，臨床上通常采用鉑類雙聯化療方案。值得注意的是，與對奧西替尼敏感的細胞相比，小細胞肺癌轉化的耐藥細胞對紫杉醇表現出更高的敏感性，這一發現提示紫杉醇可能是這類患者的潛在治療選擇。
小結
EGFR是一個重要的藥物靶點，它在諸多癌細胞中都存在過表達的現象，參與細胞的生長、增殖和代謝等重要過程，同時它又是一種容易發生基因突變的蛋白激酶，各種敏感性突變與耐藥性突變層出不窮。針對非小細胞肺癌患者研發的EGFR抑制劑已經有三代藥物上市，雖然這些藥物均展現出良好的臨床療效，但治療一段時間后，患者陸續地出現了不同程度的耐藥性突變，其中第三代靶向藥物的主要的耐藥性突變是C797S突變，當前還未有針對此突變的藥物上市，因此，新型第四代EGFR抑制劑的開發刻不容緩。
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