研究背景：

唾液腺腺樣囊性癌（Salivary adenoid cystic carcinoma, SACC）是常見的唾液腺惡性腫瘤之一，其特點是腫瘤生長緩慢，侵襲性強，肺轉移率高，預后差。上皮調節蛋白是表皮生長因子家族的成員，有多種生物功能，如抑制某些腫瘤細胞生長、促進纖維細胞等多種細胞生長。本研究旨在揭示上皮調節蛋白在SACC肺轉移及EMT過程中的作用機制，研究成果發表在《Theranostics》IF：8.854。該研究lncRNA芯片服務由伯豪生物提供。

研究思路：

研究結果：

1. 上皮調節蛋白在SACC組織中高表達，患者預后差

對SACC及SMG組織樣本中上皮調節蛋白的表達量進行qPCR定量，并經免疫組織化學驗證，確定上皮調節蛋白在SACC中高表達，且上皮調節蛋白表達越高的SACC患者腫瘤組織越大，臨床分期越高。Kaplan-Meier生存分析顯示，就累積存活率及無轉移存活率而言，上皮調節蛋白高表達的SACC患者預后差。

2. 上皮調節蛋白誘導體外SACC細胞的預轉移，促進體內SACC的肺轉移

SACC細胞中的作用，研究者通過建立上皮調節蛋白過表達OE細胞系及上皮調節蛋白敲除siEpiregulin細胞系等，對比發現上皮調節蛋白高表達的OE細胞系能促進細胞的EMT、遷移和侵襲過程，此外研究發現OE細胞系在小鼠模型中的轉移潛能顯著提高。

3. 上皮調節蛋白增加內皮細胞的血管生成及通透性

利用lncRNA芯片對OE和對照細胞系進行差異基因篩選及功能分析，熱圖和GO富集分析結果顯示除EMT外，血管生成也是顯著變化的重要生物過程。rhEpiregulin處理HPMECs，提高了細胞系的毛細血管形成，遷移及通透性。OE細胞系及SACC患者體內均顯示血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8顯著提高。

4. 外泌體增強腫瘤血管生成和血管通透性，促進SACC向肺轉移

SACC-83細胞系來源的外泌體可顯著提高細胞系的轉移特性，且可以轉運到內皮細胞中，通過提高血管生成因子的表達，促進內皮細胞的侵襲，內皮管的形成及內皮通透性。此外，一系列外泌體注射實驗發現外泌體可以促進腫瘤血管生成，提高血管通透性。此外，外泌體處理體內小鼠肺轉移模型顯示，肺部轉移囊腫數量顯著增多。

5. 上皮調節蛋白積累的外秘體增強體外內皮細胞的血管生成活性

Western blot實驗證明OE外泌體中上皮調節蛋白是高表達的，研究發現OE外泌體處理的內皮細胞上皮調節蛋白的表達量升高，管狀結構增多，SiEpiregulin外泌體處理出現相反的結果。此外，OE外泌體處理HPMECs細胞系，血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8的表達均提高。

6. 上皮調節蛋白積累的外泌體促進肺轉移前微環境的形成及遠端遠端轉移

研究發現經OE外泌體處理后，基底膜基質毛細血管增多，血紅蛋白量增多，免疫缺陷小鼠的SACC肺轉移增強，小鼠肺部轉移前微環境的形成，表皮生長因子的表達顯著提高。

研究結論：

本研究通過高通量篩選及一系列體內外實驗，報道了上皮調節蛋白的高表達能夠促進EMT過程，提高血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8的表達，且能以外泌體的形式促進SACC向肺的轉移，并引起其他不良預后反應。本研究揭示上皮調節蛋白可作為SACC肺轉移的潛在治療靶標。