中文題目：基于多組學(xué)的重度子癇前期患者蛻膜化抵抗圖譜繪制
期刊：Nature Medicine
IF：58.7
Doi: 10.1038/s41591-024-03407-7

01 文章背景

本文重點(diǎn)研究了重度子癇前期（sPE）患者子宮內(nèi)膜蛻膜化抵抗（DR）的分子機(jī)制，旨在揭示其在婦科和產(chǎn)科疾病中的潛在作用。sPE是一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿及其他多系統(tǒng)功能障礙，其發(fā)病機(jī)制與胎盤功能不全和子宮內(nèi)膜蛻膜化缺陷密切相關(guān)。為了深入理解sPE患者子宮內(nèi)膜的病理變化，研究采用了多組學(xué)策略，對sPE患者和正常妊娠對照者的子宮內(nèi)膜樣本進(jìn)行了全面分析。包括單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）、DSP數(shù)字空間分析技術(shù)和激光捕獲顯微切割質(zhì)譜技術(shù)（LCM-MS）。研究揭示了sPE患者子宮內(nèi)膜在細(xì)胞組成、分化狀態(tài)、細(xì)胞間通訊及激素響應(yīng)等方面的顯著異常，特別是基質(zhì)和上皮細(xì)胞的鑲嵌狀態(tài)、上皮-基質(zhì)過渡的缺陷以及激素信號通路的失調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)不僅為sPE的病理機(jī)制提供了新的見解，還為其他與蛻膜化抵抗相關(guān)疾病的臨床診斷和治療提供了潛在的研究方向。

02 測序技術(shù)

🔹 單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）：分析了11名sPE患者和12名對照者的子宮內(nèi)膜樣本，共65,381個細(xì)胞。
🔹 DSP數(shù)字空間分析技術(shù)：分析了8名sPE患者和8名對照者的子宮內(nèi)膜樣本，共圈選95個感興趣區(qū)域（ROIs），形態(tài)學(xué)標(biāo)志物：VIM、CD31和PanCK。
🔹 激光捕獲顯微切割質(zhì)譜（LCM-MS）：在7名sPE患者和10名對照者的子宮內(nèi)膜樣本中，分析了腺體上皮、腔上皮和基質(zhì)區(qū)域的蛋白質(zhì)表達(dá)。

03 文章主要結(jié)果

1、sPE患者子宮內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)和單細(xì)胞變化

通過宏觀和微觀形態(tài)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)sPE患者的子宮內(nèi)膜腺體開口擴(kuò)張，腺體直徑和腔面積增加，且腺體上皮細(xì)胞數(shù)量增多。單細(xì)胞RNA測序分析顯示，sPE患者子宮內(nèi)膜中的細(xì)胞組成發(fā)生顯著變化，存在MMP11+、SFRP4+增殖性間質(zhì)細(xì)胞與IGFBP1+蛻膜化細(xì)胞共存的“鑲嵌狀態(tài)”。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，sPE患者中與蛻膜化相關(guān)的間質(zhì)細(xì)胞亞群（Decidualized stroma 1和2）在對照組中富集，而增殖性間質(zhì)細(xì)胞在sPE組顯著增加，且這些細(xì)胞表現(xiàn)出與慢性炎癥和細(xì)胞增殖相關(guān)基因SFRP4和FOS的高表達(dá)。此外，sPE患者的上皮細(xì)胞亞群也發(fā)生了異常變化，表現(xiàn)為纖毛上皮和增殖期上皮細(xì)胞的顯著富集，進(jìn)一步證實(shí)了sPE患者子宮內(nèi)膜中存在以增殖性細(xì)胞為主的異常蛻膜化狀態(tài)。

sPE患者子宮內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)和單細(xì)胞變化

 
2、sPE患者子宮內(nèi)膜上皮-基質(zhì)過渡和細(xì)胞間通訊的異常

RNA速率分析結(jié)果顯示，在sPE患者中，子宮內(nèi)膜由分泌性腺上皮向蛻膜間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程顯著受阻。差異表達(dá)分析（DEGs）表明，對照組在EMT過程中富集了與細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重構(gòu)和細(xì)胞遷移相關(guān)的基因，而sPE患者中這些關(guān)鍵基因的表達(dá)顯著下調(diào)。細(xì)胞-細(xì)胞通訊（CCC）分析揭示，sPE患者子宮內(nèi)膜中與信號通路相關(guān)的細(xì)胞間通訊顯著增強(qiáng)，尤其是SEMA3A和SPP1信號在sPE中呈現(xiàn)異常激活或缺失。免疫熒光驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，sPE患者腺上皮中SPP1的表達(dá)顯著降低，且SEMA3A信號從間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移，表明sPE患者子宮內(nèi)膜存在廣泛的信號通路重構(gòu)和細(xì)胞通訊失衡。這些結(jié)果表明，sPE患者由于上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化受阻和細(xì)胞通訊異常，導(dǎo)致蛻膜化過程無法正常進(jìn)行，可能是子癇前期發(fā)生的關(guān)鍵分子機(jī)制之一。

sPE患者的DR子宮內(nèi)膜缺乏EMT

 
3、sPE患者子宮內(nèi)膜的空間分子特征與激素信號紊亂

結(jié)合DSP和LCM-MS技術(shù)，進(jìn)一步揭示了sPE患者子宮內(nèi)膜中蛻膜化障礙的分子機(jī)制�？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析對比了sPE患者與對照組的95個感興趣區(qū)域（ROIs），涵蓋間質(zhì)、腺體上皮和腔上皮區(qū)域，發(fā)現(xiàn)sPE患者各個組織區(qū)域存在大量特異性表達(dá)基因變化。間質(zhì)區(qū)域中，sPE患者表現(xiàn)出與細(xì)胞骨架重組和蛻膜DNA甲基化相關(guān)基因的顯著下調(diào)。腺體上皮區(qū)域中，sPE患者的TNFRSF21和GREB1等基因顯著上調(diào)，這些基因與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和子宮內(nèi)膜異位癥密切相關(guān)。腔上皮區(qū)域中，sPE患者表現(xiàn)出LIMA1、SCARB1和MMP7等基因的顯著上調(diào)，且免疫熒光染色驗(yàn)證了MMP7在sPE患者中的顯著升高，進(jìn)一步證實(shí)了sPE患者子宮內(nèi)膜維持在增殖狀態(tài)。LCM-MS分析發(fā)現(xiàn)，sPE患者間質(zhì)區(qū)域中STAT3蛋白顯著升高，提示其在sPE相關(guān)的蛻膜化障礙中具有關(guān)鍵作用。此外，sPE患者的間質(zhì)區(qū)域富集了與雌激素反應(yīng)相關(guān)的蛋白，表明sPE患者中激素信號異常可能是導(dǎo)致蛻膜化障礙的主要原因。

sPE患者與DR相關(guān)的子宮內(nèi)膜差異蛋白質(zhì)組

 
04 小結(jié)

文章利用多組學(xué)方法，系統(tǒng)解析了sPE患者中子宮內(nèi)膜蛻膜化抵抗（DR）的細(xì)胞和分子特征。研究發(fā)現(xiàn)，sPE患者子宮內(nèi)膜中存在顯著的腺體解剖異常，表現(xiàn)為腺體擴(kuò)張和細(xì)胞數(shù)量增加，尤其是在管狀和管泡狀腺體中。單細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄組分析顯示，sPE患者子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞處于“鑲嵌狀態(tài)”，即增殖型基質(zhì)細(xì)胞與IGFBP1+蛻膜化細(xì)胞共存，同時伴有上皮細(xì)胞異常分布和上皮-基質(zhì)轉(zhuǎn)化不足。細(xì)胞間通訊分析揭示了內(nèi)皮素、WNT和SPP1等關(guān)鍵信號通路的異常，提示這些通路在蛻膜化抵抗的發(fā)生中起到重要作用。DSP空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和LCM激光捕獲顯微切割-質(zhì)譜分析進(jìn)一步驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)，證實(shí)sPE患者子宮內(nèi)膜中基質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化障礙顯著。研究表明，sPE相關(guān)的蛻膜化抵抗與子宮內(nèi)膜中增殖/分化失衡、激素信號紊亂及上皮-基質(zhì)通訊障礙密切相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了對sPE病理機(jī)制的理解，也為子宮內(nèi)膜異位癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等與蛻膜化抵抗相關(guān)的婦科疾病提供了新的診斷和治療靶點(diǎn)。