在一項研究中，科學家展示了細胞應激是怎樣阻止和促進細胞自殺的，這兩種作用是均衡對抗的。

7月3日發表在Science雜志上的一篇文章報道：未折疊蛋白反應(UPR)細胞應激通路不僅能激活死亡受體5蛋白(DR5)促進細胞自殺，也能通過降解DR5來抑制細胞自殺。該理論認為初始應激會阻礙細胞自殺或凋亡，給予細胞機會適應，但如果這個壓力持續，最后將觸發細胞凋亡。

普林斯頓大學一位沒有參與這項工作的分子生物學教授Korennykh認為 “這項研究將異常復雜混亂的情況最完美的簡單化了。從根本上說，他們鑒定并準確指出與轉換決策及決策如何執行有關的特殊蛋白。”

但這并沒有給加州拉荷亞伯納姆醫學研究所的Randal Kaufman留下深刻印象。他質疑支持作者主要觀點的、關于這個關鍵細胞過程實驗的生理相關性。

一個細胞中蛋白質折疊主要發生在內質網中，但如果此過程出錯，未折疊蛋白積聚，就會給內質網增加負擔。這樣就會觸發UPR反應，導致翻譯停止、未折疊蛋白降解和蛋白質折疊機制產物增加。然而，如果內質網應激沒有解決，UPR反應也可能引發細胞凋亡。

有兩個主要因子IRE1a和PERK控制UPR反應。IRE1a通過激活轉錄因子XBP1引發細胞生存基因的表達進而促進細胞生存。另一方面，PERK激活另一轉錄因子CHOP，其反過來觸發凋亡前因子DR5的表達。

加州大學Peter Walter和他的同事已經證實CHOP激活DR5是一個細胞自主性過程。但是他們已經發現IRE1a抑制DR5作用，通過一個叫做依賴IRE1a調節的降解作用(RIDD)過程直接降解編碼DR5的mRNA。在經過內質網應激作用的腫瘤細胞株中發現，抑制IRE1a不僅可以阻止DR5 mRNA的衰減同時可以增加細胞凋亡。

但在一封給The Scientist雜志的郵件中，Kaufman表示出對RIDD過程還未在任何一篇生理相關文獻中被闡述的重要性的關注。

Walter堅持認為RIDD過程存在的證據是十分清楚的。他唯一讓步的是關于RIDD作用可能不會達到100%的效果，因為RIDD降解mRNA是多方面的，從而導致測量上存在一定的困難。

除了關于RIDD的爭論，研究者還引發了另一場騷亂，他們發現內質網應激反應啟動后僅24小時 IRE1a表達就關閉了，留下PERK推動細胞凋亡。加州大學一位病理學教授Scott Oakes說：“我們和其他同行有證據證明這個過程揭示了另外一種模式，即PERK和IRE1a在高壓下將釋放死亡信號。”

哥倫比亞大學一位教授Ira Tabas說，無論IRE1a在極端壓力下促進還是抑制細胞凋亡是存在爭議的。但是科學家們能搞清楚這個是十分重要的。Tabas說，ER應激下的細胞死亡是多種重大疾病的一個病理過程，IRE1a抑制劑可用于藥物研發。Oakes說，在高壓力情況下你持有兩種不同觀點是非常重要的，一種是你想要保持IRE1a打開，另一種是你想要將它關掉。

因為ER應激對許多疾病是十分重要的，“許多人熱衷它” 。Tabas解釋說： “誰是正確的？我認為這依賴于實驗完成的情形——一個途徑可能在某些情況下是重要的，另一個途徑可能在不同的情況下是重要的。”他還說，使用實際疾病模型進行體內研究將來可能會幫助解決這些問題。

Walter說，研究人員還會繼續爭論這個問題，在今后的五年中哪種觀點會占據上風，我們將拭目而待。

原文摘自http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/40418/title/Protein-Helps-Cells-Adapt-or-Die/
聯科生物 譯