免疫與癌癥治療的關鍵靶點CXCR4的結構功能及相關實驗介紹
CXCR4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）是一種趨化因子受體，屬于A類G蛋白偶聯受體家族，在多種組織和器官上廣泛表達，參與調節免疫系統、炎癥反應和造血過程。CXCR4也在多種血液系統惡性腫瘤和實體瘤中高表達，能夠促進腫瘤細胞遷移、侵襲和骨髓歸巢。CXCR4與其內源性配體CXCL12結合，參與多種生理和病理過程，由于其在多種疾病中的重要作用，CXCR4受體已成為臨床研究的熱點，涉及領域包括癌癥轉移、造血干細胞移植、心血管疾病、免疫疾病等。
CXCR4受體結構與功能
CXCR4受體由352個氨基酸組成，編碼基因位于染色體2q21。趨化因子CXCL12是CXCR4的唯一內源性配體，屬于CXC趨化因子家族成員，分子量約為8kD。CXCR4與其配體CXCL12特異性結合，可激活下游信號轉導通路，進而調節細胞存活、增殖、遷移和粘附等生物學行為，具體如下圖所示。
CXCR4受體結構與功能
CXCR4受體由352個氨基酸組成，編碼基因位于染色體2q21。趨化因子CXCL12是CXCR4的唯一內源性配體，屬于CXC趨化因子家族成員，分子量約為8kD。CXCR4與其配體CXCL12特異性結合，可激活下游信號轉導通路，進而調節細胞存活、增殖、遷移和粘附等生物學行為，具體如下圖所示。
由于CXCR4屬于GPCR家族，可以激活G蛋白，進而觸發ERK MAPK、PLC和PI3K-PKB/Akt通路。此外，CXCR4可以獨立于G蛋白激活某些通路，如Wnt-β-catenin通路和STAT通路。
CXCR4結合配體CXCL12，在介導免疫及炎癥反應、誘導血管生成、調控造血、腫瘤侵襲轉移等多種生理和病理過程中發揮重要作用。現有研究表明，CXCR4與超過23種癌癥相關，且能夠促進血管生成、細胞的轉移、生長及存活。此外，CXCR4還參與HIV病毒感染的過程。這些生物學功能使得CXCR4靶向藥物成為腫瘤、造血干細胞動員及HIV等疾病治療的重要手段。
CXCR4相關藥物研發
作為典型的GPCR之一，CXCR4在介導腫瘤定向遷移、侵襲和轉移中發揮著關鍵的作用，多種針對CXCR4的藥物在臨床治療中展現了巨大的潛力，這些藥物為腫瘤免疫治療開辟了新的發展方向。
下圖為靶向CXCR4的藥物作用原理。
AB：藥物可阻斷CXCR4活性，通過消除CXCR4誘導的化療耐藥性，顯著增強其他藥物的療效。
C：藥物可阻止CXCR4激活和信號轉導，可阻斷CXCR4與配體的結合。一些藥物也可靶向參與CXCR4信號轉導的蛋白質，例如 BTK 抑制劑。
CXCR4結合配體CXCL12，在介導免疫及炎癥反應、誘導血管生成、調控造血、腫瘤侵襲轉移等多種生理和病理過程中發揮重要作用。現有研究表明，CXCR4與超過23種癌癥相關，且能夠促進血管生成、細胞的轉移、生長及存活。此外，CXCR4還參與HIV病毒感染的過程。這些生物學功能使得CXCR4靶向藥物成為腫瘤、造血干細胞動員及HIV等疾病治療的重要手段。
CXCR4相關藥物研發
作為典型的GPCR之一，CXCR4在介導腫瘤定向遷移、侵襲和轉移中發揮著關鍵的作用，多種針對CXCR4的藥物在臨床治療中展現了巨大的潛力，這些藥物為腫瘤免疫治療開辟了新的發展方向。
下圖為靶向CXCR4的藥物作用原理。
AB：藥物可阻斷CXCR4活性，通過消除CXCR4誘導的化療耐藥性，顯著增強其他藥物的療效。
C：藥物可阻止CXCR4激活和信號轉導，可阻斷CXCR4與配體的結合。一些藥物也可靶向參與CXCR4信號轉導的蛋白質，例如 BTK 抑制劑。
靶向CXCR4的治療方法有多種，包括靶向CXCR4的化學拮抗劑，靶向CXCR4的單克隆抗體，BTK抑制劑等。具體如下圖所示。
Plerixafor（AMD3100）：
Plerixafor是一種CXC R4化學拮抗劑，通過與CXCR4結合，從而阻止CXCL12對CXCR4的激活。臨床研究表明，Plerixafor與化療聯合使用時，可以提高緩解率。
Ulocuplumab（BMS-936564）：
Ulocuplumab是一種靶向CXCR4的人IgG4單克隆抗體，由Bristol Myers Squibb公司研發，作用是阻止CXCL12與CXCR4的結合，并激活CXCR4。
PF-06747143：
PF-06747143是另外一種靶向CXCR4的抗體，是一種具有CXCR4拮抗劑特性的IgG1單克隆抗體，與CXCR4的結合可阻止CXCR4被CXCL12激活。
Ibrutinib:
Ibrutinib是一種靶向CXCR4信號通路的化合物抑制劑，是BTK抑制劑（BTK對于CXCR4的信號轉導是必需的）。BTK被活化的G蛋白激活，通過抑制BTK，Ibrutinib可以阻斷CXCR4的信號轉導，從而抑制CXCL12誘導的PKB/Akt和MAPK的活化。
格寧生物相關實驗
參考文獻
Plerixafor是一種CXC R4化學拮抗劑，通過與CXCR4結合，從而阻止CXCL12對CXCR4的激活。臨床研究表明，Plerixafor與化療聯合使用時，可以提高緩解率。
Ulocuplumab（BMS-936564）：
Ulocuplumab是一種靶向CXCR4的人IgG4單克隆抗體，由Bristol Myers Squibb公司研發，作用是阻止CXCL12與CXCR4的結合，并激活CXCR4。
PF-06747143：
PF-06747143是另外一種靶向CXCR4的抗體，是一種具有CXCR4拮抗劑特性的IgG1單克隆抗體，與CXCR4的結合可阻止CXCR4被CXCL12激活。
Ibrutinib:
Ibrutinib是一種靶向CXCR4信號通路的化合物抑制劑，是BTK抑制劑（BTK對于CXCR4的信號轉導是必需的）。BTK被活化的G蛋白激活，通過抑制BTK，Ibrutinib可以阻斷CXCR4的信號轉導，從而抑制CXCL12誘導的PKB/Akt和MAPK的活化。
格寧生物相關實驗
參考文獻
- Korbecki J, Bosiacki M, Kupnicka P, Barczak K, Chlubek D, Baranowska-Bosiacka I. CXCR4 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Nov;38(11):2303-2317. doi: 10.1038/s41375-024-02326-3. Epub 2024 Sep 11. PMID: 39261603.
- Korbecki J, Bosiacki M, Kupnicka P, Barczak K, Chlubek D, Baranowska-Bosiacka I. CXCR4 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Nov;38(11):2303-2317. doi: 10.1038/s41375-024-02326-3. Epub 2024 Sep 11. PMID: 39261603.
- Wescott MP, Kufareva I, Paes C, Goodman JR, Thaker Y, Puffer BA, Berdougo E, Rucker JB, Handel TM, Doranz BJ. Signal transmission through the CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) transmembrane helices. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 30;113(35):9928-33. doi: 10.1073/pnas.1601278113. Epub 2016 Aug 19. PMID: 27543332; PMCID: PMC5024644.
- De Paepe B, Schröder JM, Martin JJ, Racz GZ, De Bleecker JL. Localization of the alpha-chemokine SDF-1 and its receptor CXCR4 in idiopathic inflammatory myopathies. Neuromuscul Disord. 2004 Apr;14(4):265-73. doi: 10.1016/j.nmd.2004.01.001. PMID: 15019705.
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