治療肥胖與精神疾病的前沿靶點(diǎn)5-HT2C受體結(jié)構(gòu)功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)介紹
5-HT2C受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的超家族，它與配體5-HT（5-羥色胺）結(jié)合，能夠介導(dǎo)大腦和外周的大量生理過程。5-HT2C 受體被認(rèn)為是治療肥胖和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關(guān)疾病，如癲癇、精神分裂癥和藥物濫用的一個(gè)有效藥物靶點(diǎn)。因此，開發(fā)5-HT2C激動(dòng)劑作為潛在的抗肥胖和抗精神病藥物具有很大的前景。
5-HT2C結(jié)構(gòu)與功能
5-HT（又稱血清素）是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要由色氨酸經(jīng)過色氨酸羥化酶（TPH）代謝衍生而來（下圖）。5-HT廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在控制情緒、記憶增強(qiáng)和穩(wěn)定睡眠周期等生物學(xué)行為中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
5-HT2C結(jié)構(gòu)與功能
5-HT（又稱血清素）是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要由色氨酸經(jīng)過色氨酸羥化酶（TPH）代謝衍生而來（下圖）。5-HT廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在控制情緒、記憶增強(qiáng)和穩(wěn)定睡眠周期等生物學(xué)行為中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT也大量存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)中。越來越多研究表明，外周5-HT在感染、凝血、腫瘤、肝臟再生、自身免疫性疾病等多種生理病理過程中發(fā)揮著重要作用。
5-HT通常是與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能的，5-HT受體有多個(gè)亞型，下圖為5-HT與其中一種受體5-HT2C結(jié)合形成的信號通路。
5-HT通常是與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能的，5-HT受體有多個(gè)亞型，下圖為5-HT與其中一種受體5-HT2C結(jié)合形成的信號通路。
作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的一份子，5-HT2C主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)人體情緒、食欲、記憶、睡眠、疼痛和成癮等多個(gè)重要的生理和心理狀態(tài)，也是抑郁癥，精神分裂癥，藥物成癮以及其他精神類疾病的潛在藥物靶標(biāo)。
研究發(fā)現(xiàn)，中樞5-HT主要是通過作用于腦內(nèi)5-HT2C受體從而起到調(diào)節(jié)食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受體會(huì)引起過度進(jìn)食和肥胖。
抑郁癥是全球范圍內(nèi)最常見的精神疾病之一，它嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。大量研究表明，5-HT2C受體的異常與抑郁癥狀密切相關(guān)，下圖為5-HT2C受體在抑郁行為中的分子機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)，中樞5-HT主要是通過作用于腦內(nèi)5-HT2C受體從而起到調(diào)節(jié)食欲的作用，在小鼠中敲除5-HT2C受體會(huì)引起過度進(jìn)食和肥胖。
抑郁癥是全球范圍內(nèi)最常見的精神疾病之一，它嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。大量研究表明，5-HT2C受體的異常與抑郁癥狀密切相關(guān)，下圖為5-HT2C受體在抑郁行為中的分子機(jī)制。
5-HT2CR通過調(diào)節(jié)nNOS-CAPON偶聯(lián)及SNARE復(fù)合物的組裝，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)元的E/I平衡來影響抑郁行為。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了5-HT2C受體在抑郁癥中的關(guān)鍵作用，還為開發(fā)新型抗抑郁藥物提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為深入理解抑郁癥的機(jī)制和治療開辟了新方向。
5-HT2CR相關(guān)藥物研發(fā)
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一種5-HT2C受體激動(dòng)劑，它通過作用于大腦中的5-HT2C受體，改變神經(jīng)遞質(zhì)的活性，從而減少食物攝入、增加飽腹感并抑制食欲。Lorcaserin作為減肥藥，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項(xiàng)與體重相關(guān)的疾病（如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一種每日三次口服、中樞作用的5-HT2C受體超激動(dòng)劑，適用于兩歲以上患者，用于治療發(fā)育性和癲癇性腦病的潛在治療。具有良好的安全性和耐受性。
5-HT2CR相關(guān)藥物研發(fā)
Lorcaserin（氯卡色林）
Lorcaserin是一種5-HT2C受體激動(dòng)劑，它通過作用于大腦中的5-HT2C受體，改變神經(jīng)遞質(zhì)的活性，從而減少食物攝入、增加飽腹感并抑制食欲。Lorcaserin作為減肥藥，用于BMI≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項(xiàng)與體重相關(guān)的疾病（如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥等）。
Bexicaserin（LP352）
Bexicaserin是一種每日三次口服、中樞作用的5-HT2C受體超激動(dòng)劑，適用于兩歲以上患者，用于治療發(fā)育性和癲癇性腦病的潛在治療。具有良好的安全性和耐受性。
Acomelatine（阿戈美拉汀）
Acomelatine（阿戈美拉汀）是一種新型抗抑郁藥物，它可以在晚上調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)，改善睡眠質(zhì)量，并在白天緩解興趣減退、動(dòng)力不足和愉悅感缺失等癥狀，具有獨(dú)特的MT激動(dòng)和5-HT2C受體拮抗作用，總體來說，其耐受性較好。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
5-HT2C：IP-1檢測
下圖為HEK293 5-HT2C Gq細(xì)胞系，過度表達(dá)5-HT2C受體，用于檢測在受體激動(dòng)劑刺激下而引起的細(xì)胞內(nèi)IP-1水平的增加。
Acomelatine（阿戈美拉汀）是一種新型抗抑郁藥物，它可以在晚上調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)，改善睡眠質(zhì)量，并在白天緩解興趣減退、動(dòng)力不足和愉悅感缺失等癥狀，具有獨(dú)特的MT激動(dòng)和5-HT2C受體拮抗作用，總體來說，其耐受性較好。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
5-HT2C：IP-1檢測
下圖為HEK293 5-HT2C Gq細(xì)胞系，過度表達(dá)5-HT2C受體，用于檢測在受體激動(dòng)劑刺激下而引起的細(xì)胞內(nèi)IP-1水平的增加。
參考文獻(xiàn)
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