唐氏綜合征（Down’s syndrome, DS）患者很容易發生嚴重的傳染性疾病和出現自身免疫癥狀，例如甲狀腺炎、Ⅰ型糖尿病、腹腔疾病和斑禿。因為大多數IFN受體亞基和自身免疫調節因子均在21號染色體上進行表達，所以目前對DS患者的免疫疾病主要還是集中研究過度激活的干擾素和胸腺功能妨礙。然而免疫反應的嚴格調控對于預防感染和過度炎癥至關重要，但是對DS患者免疫失調的研究以及導致上述臨床表現的原因仍然未知。因此，尋找DS自身免疫耐受的具體表現機制對于開辟更有效的治療藥物具有重要意義。

2023年2月，美國西奈山伊坎醫學院的研究團隊在Nature（IF= 69.504）上發表了針對DS患者體內的自身免疫易感性機制的研究論文，通過對血漿細胞因子、外周血免疫細胞和患者體內自身抗體的檢測，繪制了DS患者的免疫圖譜，發現有多達22種細胞因子持續升高，并檢測到易發生自身免疫的細胞亞群的變化，并證明了T細胞激活不僅可以用廣泛的免疫抑制劑（如Jak抑制劑）來解決，還可以用更有針對性的IL-6抑制療法，為臨床上DS的免疫治療提供了新思路。最后發現了很多DS患者特異自身抗體譜，為深入探討DS自身免疫疾病的機制提供了基礎。

Luminex檢測結果發現了三分之一DS患者的細胞因子表達失調（圖1a），相比健康對照，其中22個升高了2000倍,包括IL-13、IL-4、TNFβ、IL-6和IL-1α。細胞因子在DS患者相隔5個月和10個月的血液中的表達都是高度穩定的（圖1b），同時研究結果表明了DS患者體內的細胞因子水平和新冠肺炎患者相似，存在穩定、長期的擾動，所以DS也可以被認為是一種細胞因子病。

圖1. Luminex細胞因子檢測結果

利用質譜流式（CyTOF）對DS患者和正常個體的全血進行了60多個蛋白的檢測，結果顯示DS患者體內的CD4和CD8 T細胞均傾向于記憶表型，同時還發現了DS患者的初始、活化和中央記憶CD4 T細胞中的磷酸化STAT3（pSTAT3）升高，表明細胞因子信號傳導活躍（圖2a）。Jak抑制劑tofacitinib會顯著減弱DS患者CD4 T細胞中STAT3的磷酸化，基于前期結果發現IL-6在DS中顯著升高（圖1a），并且在DS患者全血中加入IL-6受體（IL-6R）拮抗劑完全消除了STAT3的活化（圖2b），這些結果說明了IL-6是DS中CD4激活的主要介質。綜合結果顯示IL-6信號傳導在DS中的CD4 T細胞活化中存在重要意義，并為臨床治療提供了比Jak抑制更特異的治療靶點。CyTOF還發現了DS患者總的B細胞顯著減少，并且B細胞亞群相對含量發生了改變，特別是漿母細胞增加了近三倍。CD11c⁺B細胞一般被認為來源于為成熟的B細胞，可以通過細胞因子和T細胞刺激的方式形成，是系統性紅斑狼瘡（SLE）的標志。DS中的CD11c⁺B細胞的含量與總細胞因子水平存在相關性，特別是IL-6和濾泡輔助性T細胞（圖2c），這與原發性免疫缺陷情況相同。以上結果表明細胞因子和活化的CD4 T細胞有助于B細胞的分化。CD11c⁺B細胞比例與自身免疫癥狀的數量相關（圖2d），表明它們在自身免疫中的潛在作用。之后研究者通過功能實驗證明了DS患者中確實存在“IL-6 — 活化T細胞 — B細胞分化”的作用機制路徑。

根據DS患者臨床的自身免疫表現以及對細胞因子和具有自身免疫傾向性B細胞的發現，進一步探索DS是否會導致自身抗體的產生。采用人類蛋白質組芯片，檢測了健康個體、DS、多內分泌腺自身免疫綜合征-1（APS-1）、X性連鎖多內分泌腺病、腸病伴免疫失調綜合征（IPEX）患者血漿的自身抗體譜。與健康個體相比，DS、APS-1和IPEX中差異顯著的自身抗原（fold change > 2, P < 0.05）分別有365、257和829個，表明DS的自身免疫程度與真正的自身免疫性疾病相似。而大部分的DS自身抗原與IPEX（由調節性T細胞（T _reg）缺陷引起的嚴重的多器官炎癥綜合征）存在高度相似性，表明T細胞過度活化可能是DS中自身免疫B細胞激活的驅動因素（圖3a）。通過HPA數據庫溯源DS患者特異的的自身抗原，發現了這些自身抗原表達在多個器官組織，例如大腦細胞、免疫細胞、胃腸道細胞和皮膚細胞等，說明了DS患者具有系統性的疾病特征（圖3b）。綜上所述，本研究在DS患者血漿中檢測到了顯著的自身抗體圖譜，并結合B細胞和T細胞的活化過程，說明了廣泛的體液免疫會使DS患者形成高親和力的組織特異性抗體，這些抗體在臨床上就表現為自身免疫性疾病。

圖3. 人類蛋白組芯片檢測自身抗體結果

總結與討論

為研究唐氏綜合征（DS）自身免疫易感性的機制，本文繪制了患者的細胞免疫圖譜，發現細胞因子失調、高度活化的CD4 T細胞和自身免疫傾向性的B細胞均會導致不正常的自身免疫，其與臨床免疫表現有直接的關聯，也許抑制DS的慢性穩態炎癥可以防止自身反應性自身抗體的積累，減輕疾病負擔。同時使用人類蛋白質組芯片發現了DS患者表達的自身抗體共有365個，表明DS具有較高的自身免疫性（圖4）。研究人員還發現T細胞的不正常激活不僅可以用具有廣泛免疫抑制功能的Jak抑制劑，還可以通過更具有針對性的IL-6，這為臨床治療自身免疫提供了新的研究思路。

圖4.唐氏綜合征的免疫耐受破壞: 細胞因子、活化T細胞和CD11c⁺ B細胞的三重作用。

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相關文獻

Malle:305-314. L, Patel RS, Martin-Fernandez M, Stewart OJ, Philippot Q et al. Autoimmunity in Down's syndrome via cytokines, CD4 T cells and CD11c+ B cells. Nature. 2023;615(7951)