UDP-glucoseaccelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.

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癌癥轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)病率和死亡率的主要原因，占癌癥相關(guān)死亡的 95%。癌細(xì)胞經(jīng)常重新調(diào)整它們的新陳代謝來有效地支持細(xì)胞增殖和存活。然而，在很大程度上，腫瘤的這些代謝變化是否以及如何促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移仍不清楚。UDP-glucose6-dehydrogenase ((UGDH)是糖醛酸途徑中的關(guān)鍵酶，將糖醛酸轉(zhuǎn)化為糖醛酸。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 激活后，UGDH 在人肺癌細(xì)胞中被酪氨酸 473 磷酸化。磷酸化的 UGDH 與 Hu 抗原 R (HuR)相互作用，將 UGDH-葡萄糖轉(zhuǎn)化為 UGDH -葡萄糖醛酸，減弱了UGDH -葡萄糖介導(dǎo)的抑制 HuR 與 SNAI1 mRNA 的結(jié)合，從而增強(qiáng)了 SNAI1 mRNA的穩(wěn)定性。增強(qiáng) SNAL 的表達(dá)啟動(dòng)了上皮-間質(zhì)間的轉(zhuǎn)化，因此促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的遷移和肺癌的轉(zhuǎn)移。此外，UGDH 在酪氨酸 473 位點(diǎn)的磷酸化與肺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和預(yù)后不良有關(guān)。研究人員的研究顯示 UDP-葡萄糖在肺癌轉(zhuǎn)移中的抑癌作用，揭示了 UGDH 通過增加 SNAI1 mRNA 的穩(wěn)定性促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

UDP-glucose6-dehydrogenase (UGDH) is a key enzyme in the uronic acid pathway, and converts UDP-glucose to UDP-glucuronic acid.  Afteractivation of EGFR, UGDH is phosphorylated at tyrosine 473 in human lung cancer cells. Phosphorylated UGDH interacts with Hu antigen R and converts UDP-glucose to UDP-glucuronic acid, which attenuates the UDP-glucose-mediated inhibition of the association of HuR with SNAI1 mRNAand therefore enhances the stability of SNAI1 mRNA. Increase dproduction of SNAIL initiates the epithelial–mesenchyme transition, thus promoting the migration of tumor cells and lung cancer metastasis. Researchers’findings reveal a tumor-suppressive role of UDP-glucose in lung cancer metastasis and uncover a mechanism by which UGDH promotes tumor metastasis by increasing the stability of SNAI1 mRNA.
 

IRE1α-XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain.

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IRE1α-XBP1信號維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）穩(wěn)態(tài)，控制免疫代謝。，在白細(xì)胞中的 IRE1α-XBP1 激活的生理結(jié)果還不得而知。IRE1α 缺乏減弱了對激活的骨髓細(xì)胞中的前列腺素-內(nèi)過氧化物合酶 2（Ptgs2/Cox-2）和前列腺素 E 合酶（Ptges/mPGES-1）的正常誘導(dǎo)。這反過來降低了骨髓細(xì)胞產(chǎn)生包括促疼痛脂質(zhì)介質(zhì) PGE2 在內(nèi)的多種前列腺素的能力。在通過 IRE1α 激活后，轉(zhuǎn)錄因子 XBP1 的功能形式與人PTGS2和PTGES基因結(jié)合，從而直接誘導(dǎo)它們的表達(dá)并實(shí)現(xiàn)穩(wěn)健的 PGE2 產(chǎn)生。白細(xì)胞中 IRE1α 或 XBP1 的選擇性喪失降低在遭受促炎性刺激信號攻擊時(shí)體內(nèi)的 PGE2 生物合成，并且降低PGE2依賴性的內(nèi)臟疼痛模型和術(shù)后疼痛模型中的疼痛相關(guān)行為。通過使用小分子抑制劑阻斷IRE1α 激活在所評估的這兩種疼痛模型中引起類似的鎮(zhèn)痛作用。

這項(xiàng)研究證實(shí) UPR 中的 IRE1α–XBP1 軸通過促進(jìn) Cox-2 和 mPGES-1 的表達(dá)，作為骨髓免疫細(xì)胞中類花生酸代謝和前列腺素合成的一種關(guān)鍵介質(zhì)發(fā)揮作用。這些研究人員確定通過遺傳手段或藥物移除這種信號通路可減少小鼠中的疼痛相關(guān)行為。調(diào)節(jié)IRE1α–XBP1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能有助于誘導(dǎo)更好的鎮(zhèn)痛作用，目的是改善疼痛治療和減少 opioid 藥物的使用。

Researchers found that induciblebiosynthesis of prostaglandins, including the pro-algesic mediatorprostaglandin E2 (PGE₂), was decreased in myeloid cells that lack IRE1α or XBP1 but not other ER stress sensors. Functional XBP1 transactivatedthe human PTGS2 and PTGES genes to enableoptimal PGE₂ production. Mice that lack IRE1α-XBP1 in leukocytes, orthat were treated with IRE1α inhibitors, demonstrated reduced pain behaviors in PGE₂-dependent models of pain. Thus, IRE1α-XBP1 is a mediator of prostaglandin biosynthesis and a potential target to control pain.