第二代 HIV-INSTI 的作用方式
已知逆轉錄病毒通過將其已被反轉錄為 DNA 的 RNA 的拷貝，插入宿主基因組進行復制。該過程形成整合體 (intasome)，一種核蛋白復合物，包含結合在病毒 DNA 末端的病毒整合酶的拷貝。INSTI 通過抑制病毒整合酶阻止 HIV 復制，并已廣泛用于 HIV 治療。
研究團隊通過評估與循環(huán)中 HIV-1 病毒株高度相關的靈長類慢病毒整合酶 (IN) 蛋白 SIVrcm (白頸白眉猴感染的SIVs)，建立適用于 INSTI 開發(fā)的實驗系統。實驗中，SIVrcm IN 核蛋白復合物表現出鏈轉移活性并且對 INSTI 抑制劑敏感，第一代 (Raltegravir, RAL) 和第二代 (Dolutegravir 和 Bictegravir，購自 MedChemExpress) INSTI 在相似的半最大有效濃度下 (EC50) 抑制 HIV-1 和 SIVrcm。在 SIVrcm 重組病毒中，IN Q148H/G140S 突變使 HIV-1 和 SIVrcm 對 RAL 的抵抗力顯著增加 (2000 以上)，第二代 INSTI BIC 和 DTG 抗 HIV-1 和 SIVrcm 的 EC50 值分別升高約 5~8 倍和 40~73 倍。
圖 2. IN 活性位點中第二代 INSTI 的結合模式
通過 BIC 與 Q148H/G140S 突變的 SIVrcm 整合體的結合成像和精確模型中 ，氨基酸變化導致結合藥物位置發(fā)生移位，氫鍵需要在 Glu152 和 His148 側鏈中重新定位，這與 Mg2+ 離子的配位和藥物結合不相容，解釋了HIV 對 INSTI 的抗性機制。由 INSTI 活性結合位點獲得截斷的抑制劑類似物 1(analog1)，評估其抗 HIV Q148H/G140S 的能力，發(fā)現氨基酸的取代增高了 DTG 與 HIV-1 整合體的解離速率，且對截短衍生物的影響更大，這表明與結合 IN β4-α2 連接器是第二代 INSTI 的關鍵特征。
這篇文章可視化 INSTI 作用結構，揭示了突變如何引起活性位點的細微變化，從而影響藥物結合，或能更好地指導抗 HIV 藥物的開發(fā)。
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