單胺能 & 非單胺能對抑郁癥的作用
很多人認為抑郁癥是負面情緒導致的，只要放輕松，想開一點就好了，其實不然，抑郁癥有許多促成因素。抑郁癥的病因涉及幾種神經遞質系統或代謝系統，目前大部分抗抑郁藥的作用機理都支持了單胺能系統假說。另外，靶向其他神經傳遞系統 (例如谷氨酸能系統) 的新化合物也成為抗抑郁藥研究的重點。
單胺能系統假說
單胺能系統假說認為，抑郁癥的潛在病理生理基礎是中樞神經系統中 5-羥色胺 (5-HT)、去甲腎上腺素和/或多巴胺水平的降低。該假說發展的主要依據有二: 1) 利血平 (Reserpine) 對 5-羥色胺和兒茶酚胺的影響；2) 抗抑郁藥的作用機理，如第一代基于單胺氧化酶 (MAO) 抑制劑和三環抗抑郁藥 (TCA)，它們分別通過削弱 MAO 活性或神經遞質轉運蛋白來增強突觸間隙的單胺水平，但這也帶來了嚴重的副作用。
因此，需要開發特異性和安全性更高的抗抑郁藥，第二代/非典型抗抑郁藥包括選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRI)，例如氟西汀 (Fluoxetine)、氟伏沙明 (Fluvoxamine) 等；選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (NERI)，如地昔帕明 (Desipramine)；5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRI)，如度洛西汀(Duloxetine) 等；以及多靶點抗抑郁藥如伏硫西汀 (Vortioxetine)。在開發治療重度抑郁癥的多種抗抑郁藥中，SSRI 被認為是一線的治療方法。
同時，研究人員還提出了其他非典型作用機理但與單胺活性有關的化合物，例如安非他酮 (Bupropion)、米氮平 (Mirtazapine) 、阿戈美拉汀 (Agomelatine)。安非他酮屬于第二代抗抑郁藥，作用機理與大多數抗抑郁藥不同，它是多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。米氮平是一種去甲腎上腺素能和特異性 5-羥色胺能抗抑郁藥 (NaSSA)，可增強去甲腎上腺素和 5-HT1A 介導的 5-羥色胺能的傳遞 (Serotonergic transmission)。阿戈美拉汀通過拮抗 5-HT2C 受體來改變 5-羥色胺神經傳遞，并通過激活 MT1 和 MT2 褪黑素受體來促進褪黑激素的作用，因此阿戈美拉汀可改善抑郁癥患者常見的睡眠障礙，但會引起肝損害。
圖 2. 部分抗抑郁藥物的作用機制[3]
盡管上述藥物都能使單胺神經遞質濃度立即增加，但仍有許多患者對這些藥物無反應。因此，抑郁癥的發病機制可能還涉及到更多的神經生物學系統。另外，也需要尋找新型的，基于非單胺能的抗抑郁癥受體靶標。
谷氨酸能系統
谷氨酸是中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質，由谷氨酰胺酶通過谷氨酰胺在神經元中合成。谷氨酸可通過代謝型 (mGluR1-8) 和離子型谷氨酸受體 (NMDA、AMPA 和 Kainate 受體) 起作用。多項研究表明谷氨酸能系統參與了重度抑郁癥的病理生理機制。
圖 3. 谷氨酸能系統和潛在的藥物靶標[4]
盡管目前尚未完全闡明谷氨酸能系統的作用，但基于谷氨酸能藥物如美金剛胺 (Memantine)、AZD6765、Traxoprodil、GLYX-13 等，都具有抗抑郁作用，其中包括典型的藥物 Ketamine (氯胺酮)，是一種非競爭性 NMDA 拮抗劑，具有快速穩定的抗抑郁作用。
研究還表明氯胺酮的抗抑郁作用與其激活 AMPA 受體有關。Akinfiresoye L 等人的一項研究支持了這一觀點，氯胺酮的抗抑郁作用需要以 AMPA 受體依賴的方式激活 mTOR 途徑。此外還發現包括 NMDA 和 mGluR 拮抗劑在內的許多抗抑郁藥都需要通過 AMPA 受體信號傳導才能發揮抗抑郁作用，如 Fluoxetine、Reboxetine 以及 mGluR 激動劑 LY341495。這表明 AMPA 受體在抑郁癥中也起著重要作用。
圖 4. 氯胺酮可能的作用機制[5]
其他靶點
研究發現一些其他的分子靶點也為開發有效和相對安全的抗抑郁藥物提供了可能，如靶向 GABA 受體、CRF1 受體、δ-阿片受體、一些炎癥相關分子靶點以及 PDE4 等。
γ-氨基丁酸 (GABA) 作為一種抑制性神經遞質，參與調節去甲腎上腺素能、多巴胺能和 5-羥色胺能神經元的活動。目前，大多數臨床前抗抑郁藥開發研究都集中在 GABAB 受體上。如 GABAB 拮抗劑 CGP52432 在急性、亞慢性和慢性治療后的強迫游泳實驗中顯示出抗抑郁樣活性。
促腎上腺皮質激素的釋放因子 (CRF) 有助于調節下丘腦-垂體軸 (HPA) 引發的腎上腺應激反應。CRF 受體有兩種亞型: CRF1 和 CRF2。CRF1 受體在中樞神經系統中高度表達，主要介導應激反應。CRF1 受體拮抗劑通過降低腦 CRF 活性發揮抗抑郁作用，如 R121919。此外，一些動物研究表明，阿片受體可以調節抑郁行為，如一些 δ 阿片受體激動劑，如 UFP-512、ADL5839 和 AZD2327 在嗅球切除術和其他行為模型中產生顯著的抗抑郁樣作用。
另外，抑郁癥患者常伴有高水平的糖皮質激素 (GC)。高濃度 GC 導致糖皮質激素受體 (GRs) 的數量減少和功能減弱，由于 GRs 介導糖皮質激素的負反饋抑制，因而發生 HPA 軸的失調。因此，GR 拮抗劑不僅可以抑制糖皮質激素水平的升高，而且長期治療還可以增加 GRs，恢復 HPA 軸負反饋調節敏感性。
總結：
目前受抑郁癥困擾的人數逐年上升，開發抗抑郁藥的需求和壓力也日漸增長。盡管基于單胺能系統的抗抑郁藥物是目前治療重度抑郁癥最成功的藥物，但仍然對一部分患者沒有效果。因此，抗抑郁癥研究也需要轉向以非單胺能分子為靶點的化合物。相信隨著新靶點的出現，有望開發出更有效、快速的抗抑郁藥！
| 基于單胺能系統假說藥物 |
|
MAOI |
|
不可逆的非選擇性單胺氧化酶 (MAO) 抑制劑，可用于研究抑郁癥。 |
|
Iproniazid 非選擇性的，不可逆的單胺氧化酶 (MAO) 抑制劑，具有抗抑郁作用。 |
| 三環類 |
|
屬于三環類抗抑郁試劑 (TCA)，能阻斷去甲腎上腺素和 5-羥色胺的再攝取。 |
|
屬于三環類抗抑郁試劑 (TCA)，是 5-羥色胺轉運體、去甲腎上腺素轉運體和多巴胺轉運體阻斷劑，具有抗抑郁作用。 |
| SSRI |
|
5-羥色胺再攝取抑制劑，具有抗抑郁活性。 |
|
高效的 5-羥色胺再攝取抑制劑，具有抗抑郁作用；能抑制 GRK2 活性。 |
| NERI |
|
高效的去甲腎上腺素轉運蛋白抑制劑，對 5-羥色胺轉運體也有抑制作用，可用于抗抑郁癥的研究。 |
|
選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，可用于抗單向抑郁癥的研究。 |
| SNRI |
|
5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑，可作用于廣泛性焦慮癥和重度抑郁癥的研究。 |
|
具有口服活性的 5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取的雙重抑制劑，具有抗抑郁活性。 |
| 非典型抗抑郁藥 |
|
有效的，具有口服活性的去甲腎上腺素能和特異性血清素，用于抗抑郁研究；5-HT2、5-HT3、組胺 H1 受體和 α2-腎上腺素受體拮抗劑。 |
MCE 的所有產品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產品和服務
參考文獻
1. Pereira VS, et al. A brief history of antidepressant drug development: from tricyclics to beyond ketamine. Acta Neuropsychiatr. 2018; 30(6): 307-322.
2. Catena-Dell'Osso M, et al. Glutamate system as target for development of novel antidepressants. CNS Spectr. 2013; 18(4): 188-198.
3. Perez-Caballero L, et al, Monoaminergic system and depression. Cell Tissue Res. 2019; 377(1): 107-113.
4. Hillhouse TM, et al. A brief history of the development of antidepressant drugs: from monoamines to glutamate. Exp Clin Psychopharmacol. 2015; 23(1): 1-21.
5. Wang Q, et al. Advances in novel molecular targets for antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021; 104: 110041.
6. Anttila SA, et al. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Rev. 2001; 7(3): 249-264. doi:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x
7. Maletic V, et al. Neurobiology of depression: an integrated view of key findings. Int J Clin Pract. 2007; 61(12): 2030-2040.
8. Freudenberg F, et al. The role of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors in depression: central mediators of pathophysiology and antidepressant activity? Neurosci Biobehav Rev. 2015; 52: 193-206.
9. Akinfiresoye L, et al. Antidepressant effects of AMPA and ketamine combination: role of hippocampal BDNF, synapsin, and mTOR. Psychopharmacology (Berl). 2013; 230(2): 291-298.
10. Kalueff AV, et al. Role of GABA in anxiety and depression. Depress Anxiety. 2007; 24(7): 495-517.
11. Pariante CM, et al. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry. 2001; 49(5): 391-404.
