肝炎病毒的分類和誘發肝癌的作用機制
肝炎病毒分類
肝炎病毒是世界上最常見的肝炎病因，其它原因包括酗酒、某些藥物、毒素、其他感染、自身免疫性疾病和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。肝炎病毒共有五種主要的肝炎病毒株，分別為 A、B、C、D 和 E 型。目前，全世界大約有 3.25 億人患有乙型和/或丙型肝炎。■ 甲型肝炎病毒 (Hepatitis A virus, HAV)
通過攝入被污染的食物、水或者感染者直接接觸傳播。甲型肝炎不會引起慢性肝病，并且很少致命，但它能引起致命的衰弱癥狀和暴發性肝炎 (急性肝衰竭)。
■ 乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV)
傳播途徑包括母嬰傳播，血液、體液傳播，破損皮膚粘膜以及性傳播。HBV 會侵襲肝臟并導致急性和慢性疾病，使患者肝硬化和肝癌發生風險升高。在成年人中，慢性感染的者有 20–30% 會發展為肝硬化和/或肝癌。
除乙型肝炎病毒遺傳物質為雙鏈 DNA 外，其他類型病毒均為單鏈 RNA。
■ 丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV)
主要是血液傳播，其他少見的傳播方式有性傳播、母嬰傳播，不會通過母乳、食物、水或與受感染者擁抱，親吻和共享食物或飲料等偶然接觸傳播。大約有 30% 的感染者在感染后 6 個月內自發清除了病毒，其余 70% 的人會發展成慢性 HCV 感染。在慢性 HCV 感染者中，在 20 年內肝硬化的風險介于 15% 和 30% 之間。抗病毒藥物可治愈 95% 以上的丙型肝炎感染者，從而降低肝硬化和肝癌死亡的風險。
■ 丁型肝炎病毒 (Hepatitis D virus, HDV)
傳播途徑與 HBV 相同，通過與受感染的血液或血液制品接觸而經皮或性傳播。HDV 的復制依賴于 HBV 。HDV-HBV 共同感染被認為是最嚴重的慢性病毒性肝炎，因為共同感染加速疾病的進程，加快肝細胞癌的發展。■ 戊型肝炎病毒 (Hepatitis E virus, HEV)
主要通過受污染的水 (糞口途徑) 傳播。通常 HEV 感染是自限性的，即可在 2-6 周內消退，但也可能會誘發暴發性肝炎 (急性肝衰竭)，并導致死亡。
HBV 與 HCV 的結構與感染機制參見往期：典型傳染病的始作俑者——五大病毒及其靶向藥物。
乙型肝炎病毒與肝癌
肝癌是第五大最常見的惡性腫瘤，每年約有 70 萬例新病例，其中超過 50% 發生在 HBV 攜帶者中。
上半年，“錯換人生 28 年”的新聞引起了廣泛和持續性的關注，最令人唏噓的是主人公之一身患肝癌。HBV 的母嬰傳播幾率很高，出生時嬰孩應該打阻斷針以減低 HBV 感染幾率，但由于錯換，對兩個家庭造成了不能彌補的傷痛。有不少網友把 HBV 阻斷針曲解為“癌癥疫苗”，由此可見，很多人對肝炎病毒和肝癌的聯系認識不足。
那么，肝炎是又如何誘發肝癌/肝細胞癌 (HCC) 的呢?
圖 1. HBV 誘導的 HCC 發生 (涉及 HBV 和宿主遺傳因素)[4]
乙肝病毒可以多種方式促進肝癌的發生，與 HPV 導致宮頸癌的發生不同，乙肝病毒誘導肝癌發生的分子機制較為復雜。
目前，關于 HBV 誘導 HCC 的發生和發展有三種較為流行的分子機制：
1. 慢性 HBV 感染期間，慢性炎癥和肝細胞的再生可能導致遺傳改變的積累，賦予了細胞生長優勢。
2. HBV DNA 整合到宿主基因組中，可能激活宿主控制細胞增殖的基因和導致基因組不穩定。例如，病毒 DNA 與宿主染色體的結合導致插入性突變，導致基因組不穩定。
3. HBV 蛋白 (主要是 HBx) 引起基因組不穩定，可以促進細胞增殖。
當然，還有其他 HBV 誘導 HCC 發展機制的相關研究報道，例如：由于免疫介導的肝炎引起的遺傳損傷累積；氧化應激的誘導；HBV 結構相關的包膜蛋白 preS/S 增加端粒酶活性；HBx 和 HBc 蛋白促進表觀遺傳修飾等。
| 相關化合物 | 抑制劑及其作用機制 |
| Tenofovir |
Tenofovir (GS 1278) 是一種核苷酸逆轉錄酶抑制劑，可用于 HIV 和慢性乙型肝炎的研究 |
| Adefovir |
Adefovir (GS-0393) 是一種單磷酸腺苷類似物抗病毒劑。Adefovir 對多種病毒 (包括皰疹病毒) 具有良好的抗病毒活性 |
| BA-53038B |
BA-53038B 是一種 HBV 核心蛋白變構調節劑 (CpAM)，與 HAP 口袋結合，以不同的方式調節 HBV 衣殼組裝，其 EC50 值為 3.32 μM |
| JNJ-632 | JNJ-632 是一種 HBV 衣殼組裝調節劑 (CAM) |
參考文獻
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1. https://www.who.int/health-topics/hepatitis.
2. Giulia Costanza Leonardi, et al. The tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma (review). Int J Oncol. 2012 Jun;40(6):1733-47.
3. Mirko Tarocchi,et al. Molecular mechanism of hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis. World J Gastroenterol. 2014 Sep 7; 20(33): 11630–11640.
4. An, P.,et al. 2018. Host and Viral Genetic Variation in HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Frontiers in Genetics, 9.
5. Massimo Levrero, et al. Mechanisms of HBV-induced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2016 Apr;64(1 Suppl):S84-S101.
6. Patrick Arbuthnot, et al. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma. Int J Exp Pathol. 2001 Apr; 82(2): 77–100.
7. Mirko Tarocchi, et al. Molecular mechanism of hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis. World J Gastroenterol. 2014 Sep 7; 20(33): 11630–11640.
