The Integrative Human Microbiome Project

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https://www.nature.com/articles/s41586-019-1238-8

人類微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project, HMP）是在2007年被提出，分為2個(gè)階段。第一階段主要以健康人群為對(duì)象描繪了人體微生物的全景圖。第二階段的人類微生物組計(jì)劃作為第一階段的延續(xù)，聯(lián)合多組學(xué)研究策略探究微生物在健康與疾病中扮演了什么角色。

近期（5月30號(hào)）Nature雜志公布了人類微生物組計(jì)劃第二階段-人類微生物組整合計(jì)劃（Integrative Human Microbiome Project，iHMP或HMP2）的完成。該計(jì)劃包括了微生物組與早產(chǎn)、微生物組與炎癥性腸病、微生物組與前驅(qū)糖尿病三部分研究?jī)?nèi)容，即三種與微生物組關(guān)聯(lián)性最為緊密的生理或病理狀態(tài)。

一、人類微生物組計(jì)劃之“微生物與早產(chǎn)”

The vaginal microbiome and preterm birth

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https://www.nature.com/articles/s41591-019-0450-2

弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Gregory A. Buck 教授團(tuán)隊(duì)擔(dān)負(fù)iHMP項(xiàng)目中關(guān)于微生物組與早產(chǎn)的相關(guān)研究，研究成果發(fā)表在Nature Medicine上。 

此項(xiàng)研究收集了597名不同遺傳背景的孕婦的12039個(gè)樣本，進(jìn)行16s多樣性、宏基因組、宏轉(zhuǎn)錄組、細(xì)胞因子等組學(xué)分析，并對(duì)其中的 45名早產(chǎn)孕婦和90名足月孕婦（Term birth，TB）進(jìn)行了縱向分析，發(fā)現(xiàn)：

1.   L.crispatus，一種與PTB負(fù)相關(guān)的菌，在歐洲血統(tǒng)人群中富集，而B(niǎo)VAB1，一種與PTB正相關(guān)的微生物富集于非洲血統(tǒng)的孕婦。該發(fā)現(xiàn)為非洲血統(tǒng)較歐洲血統(tǒng)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更大提供了解釋。

2.   通過(guò)PTB和TB的差異菌群構(gòu)建了一個(gè)proof-of-concept模型，發(fā)現(xiàn)BVAB1、Prevotella cluster2、S.amnii和TM7-H1能夠預(yù)測(cè)PTB風(fēng)險(xiǎn)。其中，BVAB1和TM7-H1兩種細(xì)菌都具備產(chǎn)生丙酮酸、乙酸、1-乳酸和丙酸的能力，猜測(cè)可能是微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸促進(jìn)炎癥從而導(dǎo)致PTB。

3.   PTB和TB的差異菌群與促炎細(xì)胞因子的表達(dá)高度相關(guān)，這說(shuō)明在妊娠期宿主與微生物存在著復(fù)雜的互作關(guān)系。

總的來(lái)說(shuō)，該文章為我們提供了新的多組學(xué)大數(shù)據(jù)，并幫助我們進(jìn)一步了解了與PTB相關(guān)的微生物標(biāo)記物在不同遺傳背景下的差異，同時(shí)還表明了通過(guò)微生物、代謝及免疫標(biāo)記物預(yù)測(cè)PTB風(fēng)險(xiǎn)的可能，并且提出應(yīng)該在妊娠早期進(jìn)行該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

二、人類微生物組計(jì)劃之“微生物與炎癥性腸病”

Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases

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https://doi.org/10.1038/s41586-019-1237-9

麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)博德研究所的Curtis Huttenhower教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)擔(dān)負(fù)iHMP項(xiàng)目中關(guān)于微生物組與炎癥性腸病的相關(guān)研究，研究成果發(fā)表在Nature上。 

此項(xiàng)研究從5個(gè)學(xué)術(shù)醫(yī)療中心共招募了132位受試者，根據(jù)初始內(nèi)鏡和組織病理檢測(cè)結(jié)果，將未診斷為IBD的個(gè)體作為對(duì)照，對(duì)651例活體組織切片、529例血液和1785例糞便樣本進(jìn)行了宏基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等組學(xué)分析，研究結(jié)果表明：

1.     作者將與非IBD對(duì)照樣本分類組成顯著不同的樣本定義為生態(tài)失調(diào)樣本。與非失調(diào)樣本相比，失調(diào)樣本中SCFAs普遍減少，且CD患者的甘氨鵝脫氧膽酸，初級(jí)膽酸鹽及其甘氨酸和牛磺酸偶聯(lián)物出現(xiàn)富集。

2.     CD和UC患者的微生物移位率要高于非IBD患者，且非IBD患者的微生物移位主要發(fā)生在普氏菌豐度高的個(gè)體，而IBD患者菌群移位狀態(tài)反映了早期觀察到的專性厭氧菌相對(duì)減少和兼性厭氧菌的過(guò)度生長(zhǎng)，并往往與菌群進(jìn)出失調(diào)有關(guān)。

3.   回腸（來(lái)自于CD患者）和直腸（來(lái)自于CD和UC患者）發(fā)炎部位與非IBD患者相應(yīng)部位的差異基因可以直接影響共生微生物的基因，并且這些基因能顯著富集到免疫相關(guān)通路中，尤其是IL-17信號(hào)通路。

4.   作者發(fā)現(xiàn)一些菌群豐度的變化，如F.prausnitzii、Subdoligranulum相關(guān)菌群、大腸桿菌和Roseburia等，會(huì)導(dǎo)致宿主代謝失調(diào)。關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的一些關(guān)鍵代謝節(jié)點(diǎn)產(chǎn)物，如酰基肉堿、膽汁酸和短鏈脂肪酸丙酸等，會(huì)在IBD病理狀態(tài)下表達(dá)失調(diào)。

本研究提供了迄今為止IBD中宿主和微生物活動(dòng)最為全面的論述，未來(lái)研究中可以將這些分析結(jié)果應(yīng)用于臨床，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物以更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)IBD產(chǎn)生和發(fā)展，以及找到新的宿主-微生物相互作用靶點(diǎn)，為緩解或治療IBD提供突破口。

三、人類微生物組計(jì)劃之“微生物與前驅(qū)糖尿病”

Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes

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https://doi.org/10.1038/s41586-019-1236-x

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Michael Snyder教授聯(lián)合Jackson基因組醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室George Weinstock教授領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)擔(dān)負(fù)iHMP項(xiàng)目中關(guān)于微生物組與前驅(qū)糖尿病的相關(guān)研究，研究成果發(fā)表在Nature上。

此項(xiàng)研究在4年內(nèi)每3個(gè)月對(duì)106位受試者進(jìn)行健康走訪，采集了受試者健康狀態(tài)及生病狀態(tài)下的血液、糞便和鼻拭子樣本，聯(lián)合16S多樣性分析、蛋白組、代謝組、轉(zhuǎn)錄組和基因組等組學(xué)技術(shù)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

1.   臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)和細(xì)胞因子個(gè)性化差異最為顯著，而轉(zhuǎn)錄本在各個(gè)樣本間差異不大；個(gè)體間腸道微生物群落的差異性要比腸道微生物預(yù)測(cè)基因的差異性更為顯著。

2.   RVI和疫苗接種后分子通路變化的廣泛差異，并鑒定到了與免疫反應(yīng)、代謝和神經(jīng)通路等有關(guān)的失調(diào)分子通路，與此同時(shí)腸道和鼻腔微生物穩(wěn)態(tài)也發(fā)生了變化。

3.   多組學(xué)技術(shù)能更好地從健康時(shí)間點(diǎn)中篩選出病毒感染或疫苗接種等壓力刺激事件.

4.   在胰島素敏感和胰島素抵抗受試者中，腸道微生物與宿主免疫和代謝存在不同的協(xié)調(diào)作用。

5.   通過(guò)檢查該受試者T2D發(fā)生過(guò)程中的多組學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)，作者確定了數(shù)百個(gè)先于疾病確診而變化的分子，這些分子很可能與該受試者T2D的發(fā)生機(jī)制具有潛在的相關(guān)性。

本研究運(yùn)用多組學(xué)測(cè)序手段，揭示了在健康狀態(tài)下和疾病發(fā)生時(shí)葡萄糖代謝失調(diào)個(gè)體和健康個(gè)體間生物學(xué)通路和生理反應(yīng)的差異性，并為進(jìn)一步研究健康狀態(tài)、前驅(qū)糖尿病狀態(tài)和T2D狀態(tài)的區(qū)別與內(nèi)在聯(lián)系提供了一個(gè)開(kāi)源的數(shù)據(jù)庫(kù)。后續(xù)研究將有助于在群體和個(gè)人水平上更進(jìn)一步了解多組學(xué)因子如何影響人類健康，并確定其在疾病發(fā)生早期是如何變異的，以防病于未然。

四、結(jié) 語(yǔ)

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院HMP項(xiàng)目和其他許多項(xiàng)目的共同成果研究表明，微生物群落是人體生物學(xué)不可缺少的組成部分，在健康和幸福方面起著重要的作用。伴隨著HMP結(jié)束的同時(shí)，它也帶來(lái)了更多亟需解答的問(wèn)題：許多免疫和生化反應(yīng)似乎與特定菌株有關(guān)，這對(duì)于一個(gè)或幾個(gè)單獨(dú)的個(gè)體是獨(dú)一無(wú)二的，但目前尚不清楚這些菌株對(duì)于疾病來(lái)說(shuō)是因是果。人類相關(guān)的微生物組在最近的十幾年從傳染疾病和胃腸疾病發(fā)展到更廣闊的領(lǐng)域之中，包括代謝、腫瘤、母嬰健康以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能等等方面。隨著NIH HMP項(xiàng)目終結(jié)，展現(xiàn)出未來(lái)新研究、新技術(shù)發(fā)生發(fā)展的康莊大道。我們也期待從該項(xiàng)目的資源中獲得更多的新發(fā)現(xiàn)。