CAR-T（chimeric antigenreceptors T）細胞療法在治療 CD19+ 的惡性淋巴瘤方面已經取得重大進展，但是對于實體瘤的治療效果卻微乎其微。導致這一差異的主要原因可能是實體瘤組織中的微環境，起到了免疫抑制（抑制 T 細胞活化）的作用。目前，用來提高 T 細胞在病人體內的擴增效率和存活時間的方法主要是細胞因子刺激（T 細胞生長因子、IL-2 等）。但是這些方法仍存在很多副作用，不能在很多病人體內廣泛應用。為了提高 CAR-T 細胞治療方案的效率，需要尋找新的誘導 T 細胞在體內擴增的方式。

      以往的研究顯示，TLRs（Toll-likereceptors）信號通路的激活可以刺激 T 細胞的活化，促進 T 細胞擴增。為了驗證 TLRs 信號通路的這一作用，研究人員設計了一個可以控制 TLRs 信號通路的分子開關 iMC(MyD88/CD40) 。iMC 由縮短的TLR 信號通路關鍵接頭蛋白 MyD88 和 CD40 融合蛋白組成,兩 iMC 分子二聚化可以成功激活下游 TLRs 信號通路和 CD40 信號通路。而兩個 iMC 分子二聚化需要經過小分子化合物 rimiducid (Rim; AP1903)的介導。Rim 是一個二聚化劑，其通過交聯FKBP 結構域起作用（圖1）。通過檢測白細胞介素 2（IL-2）和干擾素（INFγ）的產生情況，研究人員證實了二聚化的 iMC 與 CD3 信號共同作用，可以成功刺激 T 細胞的活化。

圖1. Rim 介導 iMC 激活 TLR 示意圖

        為了進一步研究 Rim 介導的 TLR 信號通路激活對于對于 CAR-T 細胞的作用，研究人員將 iMC 與 PSCA.ζ 共同轉染 T 細胞，實現對 CAR-T 細胞的共刺激信號。培育 21 天后，對 T 細胞進行分析。結果顯示，在缺乏 Rim 作用的情況下，CAR-T細胞在 1-2 周數目銳減，3 周后 T 細胞幾乎全部耗竭；而在 Rim 存在的情況下，iMC與 PSCA.ζ 共同作用，可以明顯提高 CAR-T 細胞的存活時間和擴增效率（圖2）。

圖2. Rim 介導 iMC 促進 CAR-T 細胞的存活及擴增

為了研究 Rim 介導 TLR 信號通路的激活對 CAR-T 細胞在動物體內存活的持久性，研究人員將 CAR-T 細胞注射到小鼠體內。3 周后檢測顯示，與對照組相比，Rim 存在的情況下，CAR-T 細胞在動物體內存在的時間明顯提高（圖3）。細胞水平實驗和動物水平的實驗結果證實，iMC 通過激活 TLR 信號通路，可以提高 T 細胞的擴增效率和在體內的存活時間。

圖3. Rim 介導 iMC 促進 CAR-T 細胞在體內的存活時間

小M 的小思考：

腫瘤免疫治療是腫瘤治療領域的研究熱點。目前針對免疫治療方案的研究主要集中在 CAR-T 細胞療法，抑制免疫檢查點，腫瘤微環境的干擾等方面。本篇文章顯示，小分子化合物在 CAR-T 細胞療法中可以作為有力的輔助工具。而在免疫檢查點和腫瘤微環境的研究中，小分子則發揮了更多的角色，目前已經有眾多化合物作為腫瘤免疫治療的藥物處于臨床實驗階段。小分子化合物在腫瘤免疫治療領域的積極作用值得我們期待。

參考文獻

[1] Foster AE, et al. Regulated Expansion andSurvival of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Using Small Molecule-DependentInducible MyD88/CD40. Mol Ther. 2017 Sep 6;25(9):2176-2188. 

相關化合物庫

Small Molecule Immuno-Oncology Compound Library

A unique collection of 85 bioactive tumor immunology compounds for high throughput screening (HTS) and high content screening (HCS).

AP1903

AP1903 (Rimiducid)是二聚化劑，其通過交聯 FKBP 結構域起作用，啟動 Fas 信號傳導，引起凋亡。