光感受器細胞中擁有大量的線粒體，以滿足視網膜組織高代謝速率的需求。但是，在糖尿病人體內，高血糖引發的代謝異常會增加機體的氧化壓力，從而加速視網膜的微血管病變。因此，增強光感受器細胞內的抗氧化通路可以阻止 DR 中神經血管的損傷。成纖維細胞生長因子21（Fibroblast growth factor 21, FGF21）可以改善糖尿病人的代謝穩態，但是 FGF21 在 DR 中的作用研究還不多。

在本篇文章中，研究者利用兩組糖尿病小鼠模型研究了 FGF21 在早期視網膜神經元功能中的作用及其分子機制^[1]。研究人員發現，在胰島素基因突變的 Akita 小鼠體內，FGF21 的表達水平低于同窩出生的野生型小鼠（Fig. 1A）。為了檢測FGF21 是否可以保護 DR 中視網膜的功能，他們給 Akita 小鼠注射了 FGF21 的小分子類似物 PF-05231023。實驗結果發現，PF-05231023 可以使秋田鼠的視網膜功能恢復正常水平（Fig. 1C）。此外，注射了 PF-05231023 之后，秋田鼠的視網膜敏感度明顯得到改善（Fig. 1D）。除了改善秋田鼠的神經元功能之外，研究者發現PF-05231023 還可以使秋田鼠的光感受器形態恢復正常。 

Figure 1. PF-05231023恢復 Akita 鼠的視網膜功能

研究人員還進一步研究了 PF-05231023 保護秋田鼠視網膜的機制。我們知道，在 DR 發展進程中，視網膜組織的炎癥反應和高血糖引起的氧化壓力都會對視網膜神經血管造成損傷。研究人員發現，注射 PF-05231023 可以使秋田鼠的 IL-1β 表達量下降。IL-1β 會抑制視網膜神經元能量的產生，從而導致視網膜微血管的改變。PF-05231023 還可以提高 AKT 磷酸化水平。AKT 信號通路的激活可以調節 NRF2 的活性。而 NRF2 信號通路不但具有抗氧化的功能，還可以調節 IL-1β 的轉錄。綜合以上結果，PF-05231023 可以通過抑制炎癥反應和抗氧化而實現對秋田鼠視網膜的保護功能，如圖 2 所示。 

Figure 2. PF-05231023抗炎癥和抗氧化功能

在小鼠體內，APN 是 FGF21 調節葡萄糖和脂質代謝的關鍵分子。為了研究 PF-05231023是否通過APN通過發揮視網膜保護功能，研究人員給 APN缺失的 Streptozotocin (STZ)誘導的糖尿病小鼠注射了 PF-05231023。實驗結果發現，PF-05231023 依然可以改變視網膜敏感度。這表明，PF-05231023 對于視網膜的保護作用在一定程度上不依賴于 APN, 如圖 3 所示。

Figure 3. PF-05231023 改善 APN 缺失糖尿病小鼠的視網膜敏感度

維持視網膜（特別是光感受器細胞）結構和功能的正常可以改善視網膜血管的穩定。這一目標可以通過兩個途徑實現，一方面調節光感受器細胞的代謝使之與能量供應相匹配，另一方面可以降低視循環速率以減少能量需求。FGF21 可以保護光感受器細胞的結構和功能，降低其氧化壓力水平和炎癥反應。利用小分子類似物激活FGF21 通路可以成為改善或治療糖尿病視網膜病變的新思路。

參考文獻

[1] FuZ, et al. Fibroblast Growth Factor 21 Protects Photoreceptor Function in Type 1Diabetic Mice. Diabetes. 2018 May;67(5):974-985.

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