外泌體（Exosome）是一種參與細胞間通訊、調節新陳代謝、促進適應和生存基本過程的細胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs），為脂質雙分子層結構，平均直徑為30-150 nm。外泌體已知含有多種生物活性分子，包括蛋白質、核酸、脂質和代謝物等。可由各種細胞分泌，包括胎盤細胞等。最近研究報道顯示，胎盤或胎兒來源的外泌體被分離出來，引起人們對其臨床意義的研究興趣。今天小希就給大家來描述下外泌體在不同妊娠進程中的作用。

 

圖1 EVs在胎兒-母體循環中的交流

 

妊娠是女性生育后代的一個有效調節的生理過程，其特點是多種適應性變化，包括解剖學、激素、代謝、免疫和心血管調節等。為了建立和維持健康的妊娠，需要加強胎母信息交流。在這方面，胎盤是最重要的器官，為胎兒執行重要的功能，以支持其生長和生存，并維持妊娠。胎盤的作用還包括控制和調節胎母之間的通訊。一般來說，細胞間的通訊就是通過細胞的直接接觸、可溶性因子、細胞間的EVs介導的。母體和胎盤來源的胎盤細胞不僅分泌可溶性內分泌介質，還可以分泌EVs，包括外泌體。

 

雖然大多數妊娠過程是順利的，且最終成功分娩，但母親或胎兒的健康可能會受到妊娠期間發生的各種異常情況的影響。目前，妊娠疾病診斷主要依靠血液學檢查和超聲篩查，但大多數檢查結果為未檢測到異常。因此，開發和使用新型的無創生物標志物來及時診斷妊娠相關并發癥或胎兒異常是至關重要的。EVs技術的迅速興起，為其作為非侵入性、準確的生物標志提供了強有力的證據。

 

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外泌體在正常妊娠中的作用

 

圖2 外泌體在健康妊娠過程中的作用

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EVs在胎母組織之間的交換

人類胎盤EVs已被證明是構成由胎盤釋放的免疫抑制因子，以防止胎兒排斥反應。它們還通過抑制母體免疫系統中的各種調節信號，抑制對妊娠有害的T淋巴細胞和自然殺傷細胞的激活來保護半異體胎兒。另外這些EVs支持母體生理以適應妊娠期間胎兒的需求。通過基因工程小鼠探索EVs的轉移和功能，可以區分胎兒和母親的外泌體。這一發現為外泌體可能成為利用微創液體活檢監測妊娠的生物標志物奠定了基礎。

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外泌體在妊娠期間轉移miRNAs調控靶細胞的基因表達

在孕婦的血清中發現了在胎盤中高表達的特征miRNAs，例如，隨著孕齡的增加，孕婦血漿中胎盤miRNA-141的濃度增加。另有研究表明外泌體可以幫助胎兒逃避病毒感染，與胎盤外泌體孵育的非胎盤細胞對病毒感染變得更有抵抗力，這是由特定miRNAs的傳遞介導的。

 

圖3 懷孕不同時期的外泌體含量

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外泌體支持胚胎的著床

在著床的窗口期，胚胎胚泡粘附在子宮壁上并開始細胞侵襲。而外泌體有助于建立成功著床所需的胚胎和子宮內膜之間的正確協調聯系。從子宮內膜上皮釋放的外泌體進入子宮腔，將特異性miRNAs轉移到囊胚滋養外胚層細胞或子宮內膜上皮細胞，以促進著床。

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外泌體在病理妊娠中的作用

 

 

圖4 EVs在妊娠相關疾病中的作用

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子癇前期

在健康妊娠中，EVs有助于胎兒-母親之間的正常免疫抑制，但也與子癇前期（Pre-eclampsia，PE）等并發癥有關，臨床上定義為妊娠期間蛋白尿引起的高血壓。每年有2-8%的女性受到PE的影響，是孕產婦和胎兒發病和死亡的主要原因，尤其發生在懷孕的最后三個月。雖然PE模型中描述了炎癥和血管生成缺陷，但這些功能障礙的原因尚不清楚。最近研究表明，EVs可能在PE的發病機制中發揮作用。與健康孕婦相比，早發或嚴重PE的孕婦在母體循環中胎盤EVs水平升高，且EVs的表面標志物表達也發生上調，可能有助于妊娠診斷。研究發現，使用阿司匹林治療后，早期PE的發病率顯著降低，這是通過下調EVs運輸的miR-155介導的。

 

圖5 EVs對PE不同類型細胞的影響

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早產
據世界衛生組織統計，每年約有1500萬嬰兒早產（Preterm birth）。早產以后的并發癥是五歲以下兒童死亡的主要原因，每年造成全球約100萬人死亡。人類早產的定義是妊娠完成的37周之前出生。PE是早產的主要醫學原因之一。在懷孕小鼠模型中，與正常分娩的小鼠相比，炎癥引起的早產中外泌體的濃度顯著降低，而蛋白組學和通路分析指出，炎癥和內分泌信號變化可能會擾亂妊娠的維持。從孕婦血漿中分離出的一系列miRNAs被描述為早產的預測性生物標志物。
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妊娠糖尿病

妊娠的另一個重要并發癥是妊娠糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM），它對胎兒和母親都有危害。在正常妊娠的中后期，胰島素水平少量提升是一種正常現象，以確保胎兒的營養供應。GDM是指妊娠期間診斷出的任何程度的葡萄糖代謝異常或妊娠前未出現的葡萄糖耐受不良。GDM相關的高血糖、高胰島素血癥和缺氧可能會不利于胎母血管交換和胎盤形成，導致早產、胎兒窘迫、死亡和其它不良的妊娠結果。GDM與母體循環中外泌體水平升高有關。在GDM期間的外泌體中發現C19MC區域的miRNAs水平升高，為預測和治療GDM提供了豐富的候選靶位。

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外泌體作為妊娠診斷的手段之一

外泌體在妊娠期間的胎母通信中的作用已經被確定。盡管人們對闡明外泌體在正常和復雜妊娠中的作用越來越感興趣，但這一領域的進展相當緩慢。一般來說，研究胎盤來源外泌體的技術是使用滋養層細胞（原代細胞系）的細胞培養、絨毛膜絨毛移植、胎盤灌注、孕婦血漿和尿液。妊娠早期的外泌體信號可能是胎盤功能和妊娠結構的體內生物醫學工具，闡明正常妊娠和病理性妊娠期間的外泌體途徑將有助于為有妊娠并發癥風險的女性開發早期診斷測試，監測干預治療的反應，以及開發基于外泌體或靶向治療的新療法。

 

圖6 建議外泌體作為妊娠并發癥中的生物標志物

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大量研究證明，使用外泌體作為液體活檢的關鍵生物標志物，在疾病早期診斷和個性化治療方面發揮巨大的優勢。而血源性液體活檢可作為妊娠早期診斷或治療反應預測的微創篩查方法。Cell Guidance Systems的Exo-spin™ 96，采用尺寸排阻色譜法的96孔管柱，可在30分鐘內，完成96個外泌體樣本的提取。為高通量外泌體樣本（血漿或血清）的快速檢測提供了解決方案，未來可能用于常規診斷。
 

 

參考文獻

 

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