選擇性降低TNF細胞毒性閾值可增加腫瘤對免疫療法的易感性
在最近的一項研究中，David W. Vredevoogd, 等利用全基因組 CRISPR/ Cas9 進行篩選，使 IFNγ 受體缺陷的腫瘤細胞對 CD8 T 細胞消除敏感，研究人員發現了幾種映射到腫瘤壞死因子（TNF）途徑的基因。在臨床樣本研究上，TNF 抗腫瘤活性僅限于基線和 ICB 無應答者的腫瘤，與其低豐度相關。利用遺傳篩選，研究人員證明，篩選中最高分基因 TRAF2 的消融通過重定向 TNF 信號傳導，有利于 RIPK1 依賴性細胞凋亡，從而降低腫瘤中的 TNF 細胞毒性閾值。TRAF2 的缺失大大增強了其相互作用伴侶 cIAP的藥理學抑制的治療潛力，從而與 ICB 合作發揮作用。因此，該結果表明，選擇性降低 TNF 細胞毒性閾值增加了腫瘤對免疫療法的易感性。
Figure 1. 降低 TNF 細胞毒性的閾值，可增強腫瘤對免疫治療的原理圖
Figure 2. 本文的四大亮點
首先， 研究人員期望在臨床樣本中找到 T-cell 來源的 TNF 對于腫瘤患者的潛在影響。他們利用癌癥基因組圖譜（TCGA）分析的方式，并沒有發現 TNF 的表達與患者生存之間的存在必然的聯系。這一結果使得研究人員推測，ICB 反應后 TNF 水平的升高驅動了腫瘤細胞毒性。經過一系列的研究數據表明， 在 ICB 反應型腫瘤中，TNF起著關鍵的作用。由于 TNF 表達隨著 ICB 的應答而升高， 這為了 TNF 通路的免疫治療奠定了基礎， 其最終會導致 ICB 應答的降低。
Figure 3.Important Role for TNF in ICB-RespondingTumors but Notin Untreated Tumors
那么，對于以上的這些結果的另一層含義是，在未經治療的腫瘤和對 ICB 無反應的腫瘤中，TNF 的含量較低，不足以發揮有意義的抗腫瘤活性。因此，研究人員考慮到，如果腫瘤在基本情況下易受 T 細胞消除的影響， 那么降低 TNF 反應的閾值即可實現其的抗腫瘤活性 。利用 CRISPR/CAS9 的優勢， 滅活腫瘤細胞內的 TNF 信號通路，這可以實現。因此，他們發現其中 TRAF2 的失活可降低 TNF 細胞毒性的閾值。
隨后，研究人員還做了一系列的實驗，研究 TRAF2 對于 免疫系統的影響，尤其是 T 細胞的影響。根據實驗結果，得出結論，TRAF2 的失活重新引導 TNF 信號通路，從而有利于 RIPK1-dependent 細胞的死亡，進而讓 T 細胞更有效地殺死腫瘤細胞。
Figure 4. TRAF2 Targeting Poises Cells to Undergo RIPK1-Dependent Cell Death in Response to T Cell-Derived TNF
最后研究人員，研究了 TRAF2 突變在腫瘤病人中的變化。通過觀察表明，攜帶 T 細胞致敏 TRAF2 突變的腫瘤處于免疫編輯（CRISPR/CAS 9）壓力下，TRAF2 是調節腫瘤患者對 T 細胞攻擊反應的關鍵信號節點。
Figure 5. TRAF2 Mutations in Patients'Tumors Conferring T Cell Resistance
原文鏈接
Cell. 2019 Jul 9. pii: S0092-8674(19)30677-4. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.014.
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