瘧原蟲的生命周期和感染生物機制
瘧疾是一種蚊媒疾病，感染者通常會出現發燒、發冷和流感樣疾病。如果不及時治療，嚴重者甚至會危及生命。世衛組織新近發布的數據表明，2019 年全球估計發生 2.29 億瘧疾病例，死于該病的人數超過 40 萬例。
瘧疾是由感染人類的 5 種已知瘧原蟲中的任何一種引起的原生動物疾病：惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、諾氏瘧原蟲。其中，在美洲和歐洲最常見的是間日瘧原蟲和三日瘧原蟲，在非洲是惡性瘧原蟲。
瘧原蟲生命周期主要分為兩個階段：即發生人類宿主內的無性繁殖和發生在蚊蟲媒介內的有性繁殖。
無性繁殖階段：雌性按蚊將含有子孢子 (sporozoites) 的唾液注入到人類宿主體內。在一小時內，這些子孢子進入血流并循環到肝臟，進而感染肝細胞 (肝細胞時期)，在肝細胞內，每個子孢子無性復制形成數百個裂殖子。肝細胞破裂，裂殖子釋放到血液中，侵入紅細胞 (紅細胞周期)。
裂殖子經歷早期環狀滋養體 (ring)、晚期滋養體 (trophozoite)，幾次有絲分裂形成裂殖體 (schizont) 階段。然后裂殖體破裂，將裂殖子釋放回血液中，在那里它們可以侵入新的紅細胞并參與紅細胞循環。
有性繁殖階段: 少數滋養體轉化為雄性和雌性配子體 (male/female gametocytes)。當雌性按蚊吸食受感染宿主的血液時，它會攝取這些配子體，這些配子體在蚊子體內進行有性循環，形成子孢子，完成瘧原蟲的生命周期。
引起癥狀性瘧疾的階段主要發生在瘧原蟲感染的紅細胞時期，在此做進一步的介紹。
入侵： 裂殖子和紅細胞之間的初始接觸是隨機的，但為了成功入侵，裂殖子使用肌動蛋白-肌球蛋白運動重新定向，使其頂端與紅細胞膜接觸。裂殖子與紅細胞的初始相互作用涉及到裂殖子表面蛋白 1 (MSP1)，而重新定向后的頂端附著涉及寄生蟲特定入侵配體 (如 EBA 和 PfRh 家族成員) 和紅細胞表面受體相互作用。
除此之外，裂殖子和紅細胞的緊密連接，與瘧原蟲微粒蛋白 AMA1 和寄生蟲菱形頸 (RON) 蛋白形成的復合物也有關。
復制：一旦紅細胞感染被建立，寄生蟲迅速復制，在隨后的 48 小時內，裂殖體分裂，產生裂殖子，這些裂殖子在發育時逸出，導致紅細胞膜破壞和寄生蟲爆發性釋放，并入侵新的宿主細胞。
由于寄生蟲在迅速復制過程中需要持續的核苷酸庫來合成 DNA 和 RNA，因此，許多抗瘧藥靶向嘧啶生物合成。如靶向二氫葉酸還原酶 (DHFR) 的 Pyrimethamine、Cycloguanil，阻斷嘧啶生物合成的 Atovaquone，以及通過靶向 DHODH 來阻斷嘧啶的生物合成的 DSM265。
另外，寄生蟲對營養吸收的受損與 Na+ 的有害積累有關，而低等生物如寄生蟲的質膜 Na+ 輸出泵 (PfATP4)，可以及時泵出積累的 Na+，從而維持 Na+ 穩態。另外，瘧原蟲 PI4K (如PfPI4K) 通過催化磷脂酰肌醇 (PI) 的磷酸啟動下游級聯通路，調節多種生物過程，包括在裂殖子發育過程中的信號轉導、膜運輸和胞質分裂。
值得一提的是，目前大部分抗瘧藥物都是靶向血液階段，如 Artemisinin 及其衍生物等都是有效的抗瘧藥物。
發病：主要的致病機制是瘧原蟲感染后，紅細胞發生溶血，釋放出寄生蟲和瘧疾內毒素 (被認為是瘧原蟲和寄生蟲 DNA 的復合物)，進而激活 TLR9 觸發炎癥反應。此外，受感染的紅細胞的膜變硬而喪失變形能力，這種能力的喪失導致毛細血管阻塞，當重要器官受到影響時，嚴重時會危及生命。
總結：
就目前而言，瘧疾仍然是全球重大的疾病負擔。盡管 Artemisinin 及其衍生物是一線抗瘧藥物，Artemisinin 聯合療法效果更是十分顯著，但耐藥性寄生蟲的出現仍舊是個重要的問題。因此，需要開發新靶點的新型抗瘧藥，如基于紅細胞入侵需要一系列協調的蛋白質/蛋白質相互作用等。另外，與紅細胞表面的 basigin 相互作用的惡性瘧原蟲蛋白復合物 PfRH5、PfAMA1 等也可作為疫苗研究。要徹底消除人類瘧疾，我們仍有一段路要走。
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參考文獻
1. Phillips MA, et al. Malaria. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17050.
2. Escalante AA, et al. Malaria Molecular Epidemiology: An Evolutionary Genetics Perspective. Microbiol Spectr. 2019;7(4):10.1128/microbiolspec. AME-0010-2019.
3. De Koning-Ward TF, et al. Plasmodium species: master renovators of their host cells. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):494-507.
4. Zheng Z, et al. Advances in Molecular Diagnosis of Malaria. Adv Clin Chem. 2017;80:155-192.
5. Cowman AF, et al. Malaria: Biology and Disease. Cell. 2016;167(3):610-624.
6. Mohandas N, et al. Malaria and human red blood cells. Med Microbiol Immunol. 2012;201(4):593-598.
7. Liang X, et al. Discovery of 6'-chloro-N-methyl-5'-(phenylsulfonamido)-[3,3'-bipyridine]-5-carboxamide (CHMFL-PI4K-127) as a novel Plasmodium falciparum PI(4)K inhibitor with potent antimalarial activity against both blood and liver stages of Plasmodium. Eur J Med Chem. 2020;188:112012.
8. Hisaeda H, et al. Malaria: immune evasion by parasites. Int J Biochem Cell Biol. 2005;37(4):700-706.
9. Osii RS, et al. The Impact of Malaria Parasites on Dendritic Cell-T Cell Interaction. Front Immunol. 2020;11:1597. Published 2020 Jul 24.
10. Yang J, et al. Advances in the research on the targets of anti-malaria actions of artemisinin. Pharmacol Ther. 2020;216:107697.
11. Delves M, et al. The activities of current antimalarial drugs on the life cycle stages of Plasmodium: a comparative study with human and rodent parasites. PLoS Med. 2012;9(2):e1001169.
圖 1. 2000 年有病例的國家及其 2019 年情況 (WHO)[1]
瘧原蟲生命周期
瘧疾是由感染人類的 5 種已知瘧原蟲中的任何一種引起的原生動物疾病：惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、諾氏瘧原蟲。其中，在美洲和歐洲最常見的是間日瘧原蟲和三日瘧原蟲，在非洲是惡性瘧原蟲。
圖 2. 寄生于人類的瘧原蟲物種[2]
基于線粒體基因組的瘧原蟲系統發育樹
基于線粒體基因組的瘧原蟲系統發育樹
瘧原蟲生命周期主要分為兩個階段：即發生人類宿主內的無性繁殖和發生在蚊蟲媒介內的有性繁殖。
無性繁殖階段：雌性按蚊將含有子孢子 (sporozoites) 的唾液注入到人類宿主體內。在一小時內，這些子孢子進入血流并循環到肝臟，進而感染肝細胞 (肝細胞時期)，在肝細胞內，每個子孢子無性復制形成數百個裂殖子。肝細胞破裂，裂殖子釋放到血液中，侵入紅細胞 (紅細胞周期)。
裂殖子經歷早期環狀滋養體 (ring)、晚期滋養體 (trophozoite)，幾次有絲分裂形成裂殖體 (schizont) 階段。然后裂殖體破裂，將裂殖子釋放回血液中，在那里它們可以侵入新的紅細胞并參與紅細胞循環。
有性繁殖階段: 少數滋養體轉化為雄性和雌性配子體 (male/female gametocytes)。當雌性按蚊吸食受感染宿主的血液時，它會攝取這些配子體，這些配子體在蚊子體內進行有性循環，形成子孢子，完成瘧原蟲的生命周期。
圖 3. 瘧原蟲生命周期[3]
瘧原蟲感染生物機制
引起癥狀性瘧疾的階段主要發生在瘧原蟲感染的紅細胞時期，在此做進一步的介紹。
入侵： 裂殖子和紅細胞之間的初始接觸是隨機的，但為了成功入侵，裂殖子使用肌動蛋白-肌球蛋白運動重新定向，使其頂端與紅細胞膜接觸。裂殖子與紅細胞的初始相互作用涉及到裂殖子表面蛋白 1 (MSP1)，而重新定向后的頂端附著涉及寄生蟲特定入侵配體 (如 EBA 和 PfRh 家族成員) 和紅細胞表面受體相互作用。
除此之外，裂殖子和紅細胞的緊密連接，與瘧原蟲微粒蛋白 AMA1 和寄生蟲菱形頸 (RON) 蛋白形成的復合物也有關。
圖 4. 裂殖子入侵步驟[5](a) 裂殖子重新定向。(b) 配體-受體相互作用，由 EBA 和 PfRh 家族成員的蛋白質介導。(c) PfRh5 復合物與受體 basigin的結合；(d-g) RON 復合物沉積到紅細胞膜中，與 AMA-1 直接結合形成移動連接，將裂殖子“推”入紅細胞膜，并形成寄生性液泡膜 (PVM)。(h-i) 紅細胞逐漸恢復穩態。
復制：一旦紅細胞感染被建立，寄生蟲迅速復制，在隨后的 48 小時內，裂殖體分裂，產生裂殖子，這些裂殖子在發育時逸出，導致紅細胞膜破壞和寄生蟲爆發性釋放，并入侵新的宿主細胞。
由于寄生蟲在迅速復制過程中需要持續的核苷酸庫來合成 DNA 和 RNA，因此，許多抗瘧藥靶向嘧啶生物合成。如靶向二氫葉酸還原酶 (DHFR) 的 Pyrimethamine、Cycloguanil，阻斷嘧啶生物合成的 Atovaquone，以及通過靶向 DHODH 來阻斷嘧啶的生物合成的 DSM265。
另外，寄生蟲對營養吸收的受損與 Na+ 的有害積累有關，而低等生物如寄生蟲的質膜 Na+ 輸出泵 (PfATP4)，可以及時泵出積累的 Na+，從而維持 Na+ 穩態。另外，瘧原蟲 PI4K (如PfPI4K) 通過催化磷脂酰肌醇 (PI) 的磷酸啟動下游級聯通路，調節多種生物過程，包括在裂殖子發育過程中的信號轉導、膜運輸和胞質分裂。
值得一提的是，目前大部分抗瘧藥物都是靶向血液階段，如 Artemisinin 及其衍生物等都是有效的抗瘧藥物。
圖 5. 針對瘧原蟲生命周期不同階段的部分抗瘧藥[11]
宿主免疫反應和寄生蟲免疫逃避
寄生蟲具有破壞或逃避宿主免疫反應的能力，因此會發生重復感染。然而這種破壞的機制目前仍不清楚。有研究表明，寄生蟲能誘導樹突狀細胞 (DC) 功能失效，導致產生功能失調的 T 細胞。這些功能失調的 T 細胞無法遷移到淋巴結中的 B 細胞區域以幫助 B 細胞增殖和反應，從而減少了控制瘧疾感染所必需的抗體的產生。發病：主要的致病機制是瘧原蟲感染后，紅細胞發生溶血，釋放出寄生蟲和瘧疾內毒素 (被認為是瘧原蟲和寄生蟲 DNA 的復合物)，進而激活 TLR9 觸發炎癥反應。此外，受感染的紅細胞的膜變硬而喪失變形能力，這種能力的喪失導致毛細血管阻塞，當重要器官受到影響時，嚴重時會危及生命。
總結：
就目前而言，瘧疾仍然是全球重大的疾病負擔。盡管 Artemisinin 及其衍生物是一線抗瘧藥物，Artemisinin 聯合療法效果更是十分顯著，但耐藥性寄生蟲的出現仍舊是個重要的問題。因此，需要開發新靶點的新型抗瘧藥，如基于紅細胞入侵需要一系列協調的蛋白質/蛋白質相互作用等。另外，與紅細胞表面的 basigin 相互作用的惡性瘧原蟲蛋白復合物 PfRH5、PfAMA1 等也可作為疫苗研究。要徹底消除人類瘧疾，我們仍有一段路要走。
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| Artemisinin 一種帶有過氧基團的倍半萜內酯和抗瘧疾劑。 |
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參考文獻
1. Phillips MA, et al. Malaria. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17050.
2. Escalante AA, et al. Malaria Molecular Epidemiology: An Evolutionary Genetics Perspective. Microbiol Spectr. 2019;7(4):10.1128/microbiolspec. AME-0010-2019.
3. De Koning-Ward TF, et al. Plasmodium species: master renovators of their host cells. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):494-507.
4. Zheng Z, et al. Advances in Molecular Diagnosis of Malaria. Adv Clin Chem. 2017;80:155-192.
5. Cowman AF, et al. Malaria: Biology and Disease. Cell. 2016;167(3):610-624.
6. Mohandas N, et al. Malaria and human red blood cells. Med Microbiol Immunol. 2012;201(4):593-598.
7. Liang X, et al. Discovery of 6'-chloro-N-methyl-5'-(phenylsulfonamido)-[3,3'-bipyridine]-5-carboxamide (CHMFL-PI4K-127) as a novel Plasmodium falciparum PI(4)K inhibitor with potent antimalarial activity against both blood and liver stages of Plasmodium. Eur J Med Chem. 2020;188:112012.
8. Hisaeda H, et al. Malaria: immune evasion by parasites. Int J Biochem Cell Biol. 2005;37(4):700-706.
9. Osii RS, et al. The Impact of Malaria Parasites on Dendritic Cell-T Cell Interaction. Front Immunol. 2020;11:1597. Published 2020 Jul 24.
10. Yang J, et al. Advances in the research on the targets of anti-malaria actions of artemisinin. Pharmacol Ther. 2020;216:107697.
11. Delves M, et al. The activities of current antimalarial drugs on the life cycle stages of Plasmodium: a comparative study with human and rodent parasites. PLoS Med. 2012;9(2):e1001169.
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