腫瘤是一種由原癌基因或抑癌基因突變引起的成因復(fù)雜的疾病，是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要疾病之一。Hanahan 和 Weinberg 于 2000 提出，腫瘤的主要特征包括持續(xù)增殖 (Sustained proliferative signaling)、逃避生長(zhǎng)抑制因子 (Evasionof growth suppressors)、抗凋亡 (Resistance to cell death)、無(wú)限復(fù)制潛能 (Replicative immortality)、血管生成 (Angiogenesis)、轉(zhuǎn)移和侵襲能力 (Activation of invasion and metastasis)。隨著腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制不斷得到闡明，Hanahan 和 Weinberg 又于 2011 年將免疫逃逸 (Immune destruction) 和代謝重編程 (Reprogramming of energy metabolism/Metabolic reprogramming) 這兩種現(xiàn)象歸納為腫瘤細(xì)胞的主要特征。

機(jī)體代謝包括糖代謝、脂代謝、蛋白質(zhì)/氨基酸代謝、核苷酸/核酸代謝以及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝。各種物質(zhì)代謝相互聯(lián)系，相互影響，代謝信號(hào)通路相互作用形成了復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)。腫瘤細(xì)胞的代謝模式與正常細(xì)胞有很大不同。

腫瘤代謝重編程
癌癥代謝重編程是指癌細(xì)胞重新編程某些新陳代謝的現(xiàn)象。一方面，癌癥代謝重編程通過(guò)促使快速增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗治療和其他中央細(xì)胞促腫瘤過(guò)程，以促進(jìn)腫瘤發(fā)生。另一方面，隨著腫瘤的發(fā)展，癌細(xì)胞獲得更多突變和改變，進(jìn)一步增強(qiáng)代謝重編程，從而又反過(guò)來(lái)加速腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和發(fā)展。
癌癥代謝重編程的主要特征是糖酵解、谷氨酰胺分解、脂質(zhì)代謝、線粒體生物生成、磷酸戊糖途徑以及其他生物合成和生物能量途徑的上調(diào) (圖 1)。
抑癌基因 (Tumor suppressors) 和癌基因 (Oncogenes) 之間的平衡對(duì)癌癥代謝狀態(tài)有決定性影響。癌基因如 c-Myc、HIF-1、Ras 和 PI3K/Akt 是腫瘤代謝改變的重要促進(jìn)因素，而 p53、LKB1/AMPK 等主要抑癌基因則能拮抗這些變化，控制細(xì)胞代謝。
  糖類(lèi)是給細(xì)胞提供能量的最重要的物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞需要從內(nèi)環(huán)境中攝取遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞所需的葡萄糖以產(chǎn)生能量。這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“瓦博格效應(yīng) (Warburg effect)”。瓦博格效應(yīng)指出：即使在有氧狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞也會(huì)優(yōu)先進(jìn)行糖酵解，而不是通過(guò)產(chǎn)能效率更高的氧化磷酸化途徑為細(xì)胞生長(zhǎng)提供能量。癌細(xì)胞高水平的糖酵解對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和維持具有重要意義：糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸 (Pyruvate) 和乳酸 (Lactate)，一方面可以為腫瘤細(xì)胞提供物質(zhì)合成的原料 (如丙酮酸生成氨基酸和草酰乙酸用于合成蛋白質(zhì)及其他物質(zhì))，以滿足腫瘤細(xì)胞無(wú)限制的增殖；另一方面糖酵解產(chǎn)生的乳酸分泌到細(xì)胞外可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲等活動(dòng)。
瓦博格效應(yīng)目前已經(jīng)受到了腫瘤生物學(xué)的廣泛關(guān)注，與之相關(guān)的很多分子都成為了抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。例如己糖激酶 2 (HK2) ，其抑制劑 3-BrPA (3-bromopyruvate) ，能夠抑制有氧糖酵解和氧化磷酸化，具有成為抗腫瘤藥物的潛力；乳酸脫氫酶 A (LDHA，由 c-Myc 和缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1 的靶基因編碼) ，其抑制劑 FX11，可誘導(dǎo)癌細(xì)胞氧化應(yīng)激和死亡，抑制腫瘤發(fā)展；糖酵解的限速酶 GLUT1 (葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員，受 HIF-1 調(diào)控)，其抑制劑 WZB117 具有抗腫瘤活性。

圖 2. 瓦博格效應(yīng)的示意圖^[8]

正常供氧情況下，在正常細(xì)胞中 (a)，大部分丙酮酸進(jìn)入三羧酸 (TCA) 循環(huán)，代謝成為二氧化碳和水。在癌細(xì)胞中 (b) ，大部分丙酮酸用于乳酸合成。在癌細(xì)胞的葡萄糖攝取率比正常細(xì)胞高

除了抗腫瘤靶向藥物研究，癌癥的糖代謝特征也被應(yīng)用于影像診斷，例如 ¹⁸FDG-PET 掃描，就是基于葡萄糖類(lèi)似物示蹤劑 ¹⁸FDG 在腫瘤細(xì)胞中的代謝作用。

氨基酸/谷氨酰胺代謝

腫瘤活躍的增殖活動(dòng)需要源源不斷的氨基酸用于合成結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白。此外，腫瘤細(xì)胞旺盛的物質(zhì)需求和眾多生化反應(yīng)也需要大量的氨基酸支持。

氨基酸分為必須氨基酸和非必須氨基酸，前者需要從食物中獲取，而后者可以靠細(xì)胞自身合成。據(jù)報(bào)道，多種腫瘤細(xì)胞中存在氨基酸依賴的現(xiàn)象：即腫瘤細(xì)胞喪失了合成某種非必須氨基酸的能力，需要額外的供給。例如，很多乳腺癌及肺癌細(xì)胞系需要額外供應(yīng)谷氨酰胺才能生長(zhǎng)。谷氨酰胺是一種非必須氨基酸，在細(xì)胞內(nèi)可以分解為 α-酮戊二酸 (α-KG)。α-KG 是 TCA 循環(huán)的中間產(chǎn)物。TCA 循環(huán)不僅可以為細(xì)胞提供大量 ATP，還為大分子合成提供前體物質(zhì)，例如為糖異生提供蘋(píng)果酸、為氧化磷酸化提供 NADH、為亞鐵血紅素合成提供琥珀酰 CoA。鑒于谷氨酰胺在能量生成和大分子合成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，針對(duì)谷氨酰胺代謝相關(guān)的酶類(lèi) (如 SLC1A5) 開(kāi)發(fā)的相關(guān)藥物在抑制腫瘤方面具有非常大的潛力。

脂質(zhì)和核酸代謝

除了糖類(lèi)和氨基酸代謝之外，腫瘤細(xì)胞中的脂質(zhì)和核酸代謝可以為腫瘤治療提供新思路。脂類(lèi)是細(xì)胞膜和其他細(xì)胞器膜的基本組成成分，脂類(lèi)維持了細(xì)胞膜的流動(dòng)性，并且對(duì)細(xì)胞膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子 (受體、酶等) 的激活極為重要。多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有從頭合成脂肪酸的能力，以持續(xù)合成新的膜結(jié)構(gòu)。在這個(gè)過(guò)程中，乙酰輔酶 A 羧化酶 (ACC) 和脂肪酸合成酶 (FASN) 具有關(guān)鍵作用，是潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位，細(xì)胞內(nèi)的游離核苷酸是代謝中極為重要的物質(zhì)，幾乎參加了細(xì)胞內(nèi)所有的生化過(guò)程。腫瘤細(xì)胞的核苷酸代謝通路中的一些關(guān)鍵酶也可以成為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。

乳酸/H⁺代謝與腫瘤微環(huán)境

腫瘤的代謝是復(fù)雜的，代謝表型可能同時(shí)反映了腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特性以及腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境 (TME) 之間的相互作用。

腫瘤細(xì)胞釋放的乳酸是維持癌癥酸性表型的重要因素，并且通過(guò)調(diào)節(jié) TME 促進(jìn)細(xì)胞遷移、侵襲、血管生成以及逃避免疫監(jiān)視等腫瘤發(fā)展的特征。在黑色素瘤中，乳酸通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4 (MCT4) 分泌到 TME 中，導(dǎo)致免疫抑制和血管生成，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。乳酸還抑制 CD8⁺ T 細(xì)胞的增殖和功能，阻止樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，并將 M1 巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 M2 巨噬細(xì)胞。此外，乳酸還通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞 IL-8 和 VEGF 信號(hào)傳遞促進(jìn)血管生成。色氨酸 (Tryptophan) 代謝通過(guò)色氨酸的消耗以及向 TME 分泌犬尿氨酸 (Kynurenine) 進(jìn)一步促進(jìn)了免疫抑制。質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)激活組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs) 對(duì) TME 進(jìn)行酸化，酸化的 TME 又通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)的降解促進(jìn)腫瘤遷移和轉(zhuǎn)移 (圖 3)。

除腫瘤之外，物質(zhì)代謝紊亂還跟許多慢性疾病的發(fā)生或發(fā)展密切相關(guān)，如糖尿病、肥胖、心血管疾病等。針對(duì)代謝相關(guān)疾病的基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)也變得越來(lái)越重要。

相關(guān)化合物庫(kù)	作用
代謝/蛋白酶化合物庫(kù)	MCE 收錄了 1800+ 種代謝/酶相關(guān)的小分子化合物，是代謝相關(guān)疾病藥物研發(fā)的有力工具。
糖酵解化合物庫(kù)	MCE 提供 300+ 個(gè)糖酵解相關(guān)化合物，主要靶向糖酵解過(guò)程中的一些關(guān)鍵酶，如 hexokinase，glucokinase，enolase，pyruvate kinase，PDHK 等，是研究糖代謝及抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的有用工具。
谷氨酰胺代謝化合物庫(kù)	MCE 收錄了 300+ 個(gè)靶向谷氨酰胺代謝通路中主要蛋白和酶的小分子化合物，是研究谷氨酰胺代謝進(jìn)程的有用工具。

縮寫(xiě)：

HK2: Hexokinase 2;
LDHA: Lactate dehydrogenase A;
GLUT1: Glucose transporter 1;
HIF-1: Hypoxia-inducible factor;
TCA cycle: Tricarboxylic acid cycle;
FDG-PET: Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography;
α-KG: α-Ketoglutarate;
CoA: Coenzyme A;
SLC1A5: Solute carrier family 1 member 5;
ACC: Acetyl-CoA carboxylase;
FASN: Fatty acid synthase;
TME: Tumor microenvironment;
MCT4: Monocarboxylate transporter 4;
MMPs: Matrix metalloproteases

 

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