免疫檢查點多種機制大集合
在過去的 20 年中，已發現多種細胞外“檢查點分子” (免疫檢查點)，如 CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3，它們不僅調節 T 細胞對機體自身蛋白的反應，也在慢性感染和腫瘤中起作用。
圖 1. 常見的免疫檢查點刺激途徑和抑制途徑[3]
免疫檢查點在機體內起著復雜的制衡作用，它們組成了維持自身耐受和協助免疫反應的抑制和刺激途徑，刺激途徑可促進 T 細胞的激活，以及效應、記憶和調節性 T 細胞反應。抑制途徑則抑制 T 細胞激活，并具有調節炎癥、耐受性和體內平衡多種作用。
T 細胞刺激途徑和抑制途徑取決于兩種信號：
圖 2. 已知檢查點分子信號通路[9]
信號 1：抗原特異性信號，由腫瘤細胞或腫瘤浸潤性 APCs (抗原呈遞細胞) 上的 pMHC (主要組織相容性復合物) 呈遞的肽抗原與 TCR 結合產生，將細胞外結合事件轉化為高度協調的細胞內信號級聯反應。
TCR 包含與配體結合的可變 TCRαβ 異二聚體，以及信號轉導亞基 CD3γ、CD3δ、CD3ɛ 和 CD3ζ，它們包含基于免疫受體酪氨酸的激活基序 (ITAM)。pMHC 與 TCR 結合后，通過 Lck 誘導 CD3ζ 亞基的 ITAM 磷酸化，然后觸發包括 ZAP70 活化和 LAT (接頭蛋白) 的磷酸化信號轉導事件，最終激活 ERK、JNK 等途徑，并涉及到多個細胞過程，例如增殖、分化、運動、應激反應、細胞凋亡和存活。此時，T 細胞還需要第二種共刺激信號才能擺脫這種 T 細胞無能狀態 (Anergy)。
信號 2：抗原非特異性信號，具體分為共刺激信號和共抑制信號，而免疫檢查點又是重要的共刺激和共抑制受體/配體。
共刺激信號，以典型的 APC 表面配體 CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2) 和 T 細胞表面的共刺激性受體 CD28 作用為例：CD28 與 CD80/CD86 結合產生，并激活共刺激下游通路如 PI3K/AKT，T 細胞被激活。T 細胞被激活后，機體會阻止 T 細胞持續活化。
同樣，T 細胞活性減弱也受到兩種信號的調控。一種還是上述的信號 1，另一種是共抑制信號，即當 T 細胞激活后，T 細胞開始表達共抑制信號，如 CTLA-4 和 PD-1。和 CD28 一樣，CTLA-4 也結合 CD80 或 CD86，不過親和力更高。CTLA-4 與 CD80 或 CD86 的結合能抑制共刺激，并阻止持續的 T 細胞活化，切斷 TCR 和 CD28 下游信號通路。
和 CTLA-4 與 CD28 競爭模型不同，PD1 與配體 PD-L1 結合會直接抑制 TCR 受體信號。
具體來說，PD1 在 PD-L1 結合后，PD-1 細胞質尾部的兩個酪氨酸殘基也被磷酸化，SHP-2 (或 SHP-1) 被募集到 PD-1 的 ITSM (基于免疫受體酪氨酸的開關基序) 處，導致 TCR 和 CD28 近端信號分子 (如 ZAP70、PKCθ) 去磷酸化，最終抑制 TCR 信號以及共刺激下游信號傳導，如 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK/ERK 通路，導致糖酵解和氨基酸代謝的下調以及促進脂肪酸氧化。
圖 3. PD-1 主要信號通路[7]
在癌癥中，癌細胞通過不同的機制來逃避免疫監視，包括激活抑制抗腫瘤免疫反應的免疫檢查點途徑。例如，PD-L1 經常在腫瘤或腫瘤微環境中表達，以 PD-1/PD-L1 為靶標的抑制劑能使腫瘤部位的 T 細胞恢復活力。
在過去十幾年中，基于 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 開發的抑制劑已經在癌癥治療中取得巨大成功，如 PD-1 抑制劑 Nivolumab (納武利尤單抗/納武單抗)、Pembrolizumab (帕博利珠單抗) 和 CTLA-4 抑制劑 Ipilimumab (伊匹單抗)。因此，靶向免疫檢查點可以說是免疫腫瘤學領域的革命性里程碑。
CTLA-4 和 PD-1/PD-L 是目前研究最廣泛的抑制性檢查點途徑，通過阻斷免疫檢查點來治療惡性腫瘤的研究已經擴展到 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 之外，如 LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7/H3 等抑制性檢查點和 OX40、ICOS、GITR、4-1BB、CD40 等刺激性檢查點的靶向藥物正處于研發階段。
大量證據表明，在一些腫瘤和慢性感染中，多個免疫檢查點分子在 T 細胞上共表達 (如 PD-1 常與其他免疫檢查點分子的共表達)。因此，除了靶向單個的免疫檢查點外，基于免疫檢查點的組合治療也顯示出優越的抗腫瘤活性。例如，分子靶向療法和靶向免疫檢查點的組合治療，在結直腸癌中 MEK 抑制劑 (如 Cobimetinib) 與 PD-L1 抑制劑聯合治療，在非小細胞癌中進行 KRAS 抑制劑 (如 AMG 510) 與 PD-1/L1 抑制劑聯合治療等。即使免疫檢查點治療顯示出有效的抗腫瘤活性，但一些通過免疫檢查點治療介導的不良事件也不容忽視。
總之，隨著新的免疫抑制劑，新的免疫檢查點以及合理的聯合策略的發現，免疫療法將會帶來更快、更好的癌癥治療效果。
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參考文獻
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