賽業生物《每周一鼠》，每周更新，為大家講解一個小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Trem2基因敲除小鼠。

Trem2基因
Trem2基因編碼髓樣細胞觸發受體2，該蛋白是一種跨膜蛋白，在大腦中由小膠質細胞產生，主要調節小膠質細胞的生存和活化。這種蛋白質與接頭蛋白Dap-12結合并招募多種因子，如激酶和磷脂酶C-γ，形成受體信號復合物，激活髓細胞，包括樹突狀細胞和小膠質細胞。該基因的突變與神經退行性疾病、代謝綜合征、癌癥等疾病相關。
 

圖1. 在生理和病理情況下TREM2參與的生物學過程。[4]

Trem2基因敲除小鼠表型
1  腫瘤
一項發表在cell的研究發現，在使用3-甲基膽蒽（MCA）誘導的肉瘤、結直腸癌和乳腺腫瘤模型中，Trem2敲除小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗腫瘤生長。Trem2敲除小鼠與巨噬細胞亞群改變和腫瘤內CD8+T細胞增多有關，其中一些細胞表達PD-1。這一結果提示，TREM2阻斷可能增強檢查點免疫治療介導的抗腫瘤反應。

2  阿爾茲海默癥
有研究將Trem2敲除小鼠（Trem2-/-）與APP/PS1（阿爾茲海默癥經典模型）交配，產生雙基因型小鼠：APP/PS1, Trem2-/-。然后評估2個月和8個月大的APP/PS1小鼠和APP/PS1，Trem2-/-小鼠的皮質中淀粉樣蛋白斑塊的面積和數量：在2個月大時，即APP/PS1模型皮質淀粉樣蛋白沉積的早期階段，對6E10（β淀粉樣蛋白單克隆抗體）免疫反應區域的分析顯示APP/PS1，Trem2-/-小鼠的總斑塊面積顯著減少。在4個月大時，即APP/PS1小鼠模型中皮質淀粉樣蛋白沉積的進展中點，皮質6E10區域沒有顯著差異。當在8個月大時（疾病進展相對較晚的時間點）檢查皮層的總斑塊面積時，發現APP/PS1，Trem2-/-小鼠的6E10免疫反應面積顯著增加。總之，這些發現表明Trem2的缺乏在疾病發展早期減少了皮質斑塊面積，但在疾病進展的后期增加了皮質斑塊面積。
 

圖2. Trem2缺陷在疾病早期可減少淀粉樣蛋白病理，但在疾病進展的晚期會加重其病理。[3]

與對照組APP/PS1小鼠相比，4 個月大的APP/PS1，Trem2-/-小鼠海馬中淀粉樣蛋白顯著減少，該階段是大腦區域病理學發展的早期階段。在 8 個月大時（海馬病理學進展的中點），APP/PS1，Trem2-/-小鼠海馬的 6E10 免疫反應區與對照組相比沒有顯著差異。與對照組相比，Trem2-/-小鼠海馬的平均斑塊大小也有增加的趨勢。這些結果表明，APP/PS1小鼠海馬中淀粉樣蛋白也存在疾病進展依賴性效應，早期淀粉樣蛋白減少，但在疾病進展的中點沒有顯著變化。

總之，這些數據表明缺乏Trem2最初會導致淀粉樣蛋白減少，但疾病進展后期會導致斑塊面積增加。
 

圖3. Trem2缺陷對AD相關病理的影響。[3]

3  代謝疾病
19年發表在Cell上的一篇研究發現Trem2缺失消除了巨噬細胞向擴大的脂肪細胞的募集并導致大量脂肪細胞肥大、全身性高膽固醇血癥、炎癥以及葡萄糖耐受不良。

該研究構建了Trem2敲除小鼠并進行高脂飼養，發現脂質相關巨噬細胞（LAM）數量大幅降低，LAM對脂質的攝入和儲存功能也受損。組織學分析發現，缺乏Trem2會導致大量的脂肪細胞肥大，且這種情況只在高脂喂養下出現。此外，Trem2的缺乏會影響肥胖小鼠的代謝，如導致脂肪細胞肥大，血清胰島素水平升高，膽固醇血癥更明顯、葡萄糖不耐受更顯著等。

總之，這些發現表明脂質受體Trem2是巨噬細胞感知胞外脂質的主要感受器，可在代謝失衡時驅動保護性的組織免疫細胞應答，是代謝疾病潛在的治療靶點。

TREM2是AD、代謝綜合征和癌癥的關鍵信號中心，這些疾病是西方最致命和最昂貴的三大疾病，迫切需要有效的療法。有許多干預措施將TREM2通路作為治療靶點；最突出的一個是用特定的單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性域，以阻斷或激活下游信號。靶向AD中的TREM2是目前最先進的TREM2治療方法；研究人員和生物技術公司旨在激活受體以刺激小膠質細胞吞噬和清除Aβ沉積物。有研究使用了一種針對TREM2 (AL002)的激動劑單克隆抗體，目前正處于針對AD患者的I期試驗中。抗TREM2抗體依賴性細胞毒性(ADCC)或作為TREM2拮抗劑的單克隆抗體是逆轉骨髓免疫抑制環境的兩種主要策略，并且正在成為癌癥免疫治療的一個有希望的方向。

本文來自賽業生物（www.cyagen.com）

參考文獻：
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3. Jay TR, Hirsch AM, Broihier ML, Miller CM, Neilson LE, Ransohoff RM, Lamb BT, Landreth GE. Disease Progression-Dependent Effects of TREM2 Deficiency in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. J Neurosci. 2017 Jan 18;37(3):637-647. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2110-16.2016. PMID: 28100745; PMCID: PMC5242410.

4. Deczkowska A, Weiner A, Amit I. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. Cell. 2020 Jun 11;181(6):1207-1217. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.003. PMID: 32531244.

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6. Jaitin DA, Adlung L, Thaiss CA, Weiner A, Li B, Descamps H, Lundgren P, Bleriot C, Liu Z, Deczkowska A, Keren-Shaul H, David E, Zmora N, Eldar SM, Lubezky N, Shibolet O, Hill DA, Lazar MA, Colonna M, Ginhoux F, Shapiro H, Elinav E, Amit I. Lipid-Associated Macrophages Control Metabolic Homeostasis in a Trem2-Dependent Manner. Cell. 2019 Jul 25;178(3):686-698.e14. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.054. Epub 2019 Jun 27. PMID: 31257031; PMCID: PMC7068689.