PD-L1的“上位之路”

風靡全球的PD-1免疫療法持續在腫瘤治療領域閃耀，身為“男二號”的PD-L1單抗及其聯合免疫療法也迅速占據大片領地，展示出特有的腫瘤治療優勢。PD-L1除了可以抑制PD-1和PD-L1信號通路外，還有阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，全面激活T細胞功能和細胞因子產生，保留了巨噬細胞PD-L2的功能。作為免疫治療藥物，PD-L1單抗有良好的抗腫瘤作用，且較低的毒副作用，PD-L1的相關聯合免疫療法近期也展示了不俗的成績。
 

圖片來源^[1]

2020ASCO會議中，CytomX公司新型PD-L1抗體CX-072公布的結果顯示出幾乎沒有副作用引發了大家關注。

2020AACR年會上，AdventHealth癌癥研究所公布了Impower 150研究的亞組數據和最終分析結果。治療晚期非鱗NSCLC患者，結果顯示B組（阿特珠單抗+貝伐單抗+化療組）的PFS（無進展生存期）及OS（總生存期）優于C組（貝伐單抗+化療組），B組四聯方案在各亞組帶來獲益。新輔助治療I-SPY2研究顯示“I”藥（Durvalumab）+奧拉帕利與化療聯合，可明顯改善Ⅱ/Ⅲ期高危HER2陰性乳腺癌患者的pCR率。另外，PD-L1單抗與癌癥疫苗RO7198457聯合治療晚期實體瘤患者，與CAR-T療法聯合治療難治性DLBCL（彌漫性大B細胞淋巴瘤）也初顯成效。

PD-L1靶點的抗體藥物開發和多種免疫聯合療法的探索，都為腫瘤患者帶來更多希望。

PD-L1相關藥效動物模型

百奧賽圖開發了一系列的PD-L1單人源化和雙靶點人源化小鼠，可為PD-L1聯合療法提供臨床前的體內藥效數據參考，對藥物多種的組合方式及藥物使用時機順序等都有一定的數據參考意義。

PD-L1抗體與4-1BB抗體的聯合免疫治療

抗人PD-L1抗體（atezolizumab，內部）和抗人4-1BB（urelumab，內部）聯合給藥可有效控制 B-hPD-L1/h4-1BB 小鼠中的腫瘤生長，證明B-hPD-L1/h4-1BB小鼠為體內評價抗人PD-L1抗體和抗人4-1BB抗體組合提供了有力的臨床前模型。

(A)抗人PD-L1抗體和抗人4-1BB抗體聯合使用可抑制 B-hPD-L1/h4-1BB 小鼠中 MC38 腫瘤的生長。將鼠結腸癌 MC38 細胞皮下植入純合子 B-hPD-L1/h4-1BB 小鼠（雌性，6周齡，n=6）。當腫瘤體積達到約 100 mm³ 時，對小鼠進行分組，此時用抗人 PD-L1 抗體和抗人 4-1BB 抗體處理，劑量和時間表如圖所示。(B) 治療期間的體重變化。數值表示為平均值±SEM。

PD-L1抗體與CD40抗體的聯合免疫治療

抗人CD40抗體和抗人PD-L1抗體聯合給藥顯示出比單獨給藥組更強的腫瘤抑制作用，證明B-hPD-L1/hCD40小鼠為體內評價hCD40抗體和hPD-L1抗體聯合治療的療效提供了有力的臨床前模型。

（A）抗人CD40抗體聯合抗人PD-L1抗體可抑制B-hPD-L1/hCD40小鼠中MC38-hPD-L1腫瘤生長。將鼠結腸癌MC38-hPD-L1細胞 (5×10⁵) 皮下移植到純合 B-hPD-L1/hCD40小鼠（雌性，6-8 周齡，n=5）中。當腫瘤體積達到約 80-120 mm³ 時，對小鼠進行分組，此時用抗人CD40抗體聯合抗人PD-L1抗體處理，時間表如圖所示。(B) 治療期間的體重變化。

如圖 A 所示，統計結果顯示 G2 組和 G4 組體重均明顯減輕。如圖 B 所示，抗 CD40 抗體可顯著減輕體重，與 PD-L1 抗體聯合使用可很好地緩解該癥狀。數值表示為平均值±SEM。

PD-L1抗體與OX40抗體的聯合免疫治療

抗人OX40和抗人PD-L1抗體聯合給藥顯示出比單獨給藥組更強的腫瘤抑制作用，證明B-hPD-L1/hOX40小鼠為體內評價hOX40抗體和 hPD-L1抗體聯合治療的療效提供了有力的臨床前模型。

(A) 抗人OX40抗體聯合抗人PD-L1抗體可抑制B-hPD-L1/hOX40 小鼠中MC38-hPD-L1腫瘤生長。將鼠結腸癌MC38-hPD-L1細胞 (5 × 10⁵) 皮下移植到純合B-hPD-L1/hOX40小鼠（雌性，6-7周齡，n=6）中。當腫瘤體積達到約 150±50 mm³ 時，對小鼠進行分組，此時用抗人OX40 抗體聯合抗人PD-L1 抗體處理，劑量和時間表如圖 (B) 處理期間的體重變化所示。如圖 A 所示，數值表示為平均值±SEM。

PD-L1抗體與TIGIT抗體的聯合免疫治療

抗人TIGIT抗體聯合抗人PD-L1 抗體在B-hPD-L1/hTIGIT小鼠腫瘤模型中顯示出比單獨給藥組更強的抑制作用，證明B-hPD-L1/hTIGIT小鼠為體內評價hTIGIT抗體和hPD-L1抗體聯合治療的療效提供了有力的臨床前模型。 

(A) 抗人TIGIT抗體聯合抗人PD-L1抗體可抑制B-hPD-L1/hTIGIT小鼠MC38-hPD-L1腫瘤生長。將鼠結腸癌MC38-hPD-L1細胞 (5 × 10⁵) 皮下移植到純合B-hPD-L1/hTIGIT小鼠（雌性，5-8 周齡，n=7）中。當腫瘤體積達到約150±50mm³時，對小鼠進行分組，此時用抗人TIGIT抗體聯合抗人PD-L1 抗體和 (B) 圖中所示的時間表處理期間的體重變化。數值表示為平均值±SEM。
 

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參考資料

[1]Chen, L., & Han, X. (2015). Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. Journal of Clinical Investigation, 125(9), 3384–3391.