癌癥轉移是晚期癌癥患者主要的死亡原因，其中上皮-間充質轉化（EMT）是癌細胞通過血液循環從原發部位遷移至遠端器官的重要過程。本研究聚焦于YWHAG（14-3-3γ蛋白編碼基因）在癌細胞EMT過程中調控作用，解析其作為腫瘤信號節點的機制及臨床意義。
 

轉移涉及上皮細胞向間質轉化（EMT），這一過程受復雜的基因網絡調控，故意破壞這些網絡可能會產生良好的結果。然而，人們對協調這些轉移相關網絡的機制知之甚少。為了填補這一空白，研究人員通過分析發生 EMT 的不同癌細胞類型的轉錄組，確定了在各種人類癌癥中具有廣泛參與性的樞紐基因。致癌信號適配蛋白酪氨酸3-單加氧酶/色氨酸5-單加氧酶活化蛋白γ（YWHAG）因其臨床相關性和影響而名列前茅。通過調查細胞激酶組和轉錄組數據，構建了 YWHAG 的調控組，揭示了癌癥 EMT 過程中的應激反應和代謝過程。研究表明，調控組中的YWHAG依賴性細胞保護機制嵌入了EMT相關網絡，通過增強EMT過程中的自噬作用保護癌細胞免受氧化災難。YWHAG 缺乏會導致活性氧（ROS）快速積累、EMT 延遲和細胞死亡。腫瘤異種移植顯示，轉移潛力和總生存時間與癌細胞株的 YWHAG 表達水平相關。與原發性腫瘤相比，轉移性腫瘤的 YWHAG 和自噬相關基因表達量更高。沉默 YWHAG 可減少原發腫瘤體積、防止轉移并延長小鼠的中位生存期。

本研究揭示了YWHAG 在EMT和腫瘤轉移中的關鍵調控作用，提出通過擾亂YWHAG 調控網絡可能成為抑制腫瘤轉移的新策略。這為開發基于非酶蛋白的治療手段提供了科學依據，也為改善晚期癌癥患者預后帶來潛在希望。

激酶抑制劑陣列：用兩種激酶抑制劑（SYN- 2103；SYNkinase，澳大利亞維多利亞州；TargetMol，美國馬薩諸塞州）處理 MKN74 和 YWHAG 敲除的 MKN74（MKN74siYWHAG）細胞，這兩種激酶抑制劑由 188 種不同的小分子抑制劑組成，共針對 130 種獨特的蛋白激酶。使用JuLI™ Stage活細胞成像分析系統對處理過的細胞進行 48 小時成像。細胞群多元中心點之間的歐氏距離被視為遷移距離，在 48 小時內每隔 4 小時測量一次。遷移距離的時間變化以曲線下面積（AUC）表示，并在野生型 MKN74 和 MKN74siYWHAG 之間進行比較，以確定與 EMT 有關的蛋白激酶。