Nr2e3 KO小鼠在揭示視網膜色素變性疾病機制中的應用
“眼睛是心靈的窗戶”，這道窗戶如何向我們展示色彩斑斕的世界呢？答案就在視網膜上的數百萬個視錐細胞中。人類視網膜有三種不同類型的視錐細胞，它們分別對不同波長的光敏感。這些視錐細胞對強光和顏色具有高度的分辨能力，負責在光線充足的環境中將接收到的特定光能轉換為神經沖動，并向大腦傳遞色彩和細節的視覺信號。當這三種視錐細胞的視覺信號合成后，就形成了我們看到的五彩斑斕的世界。然而，今天的主角——NR2E3基因突變會擾亂正常的光感過程，使視網膜增加對藍光敏感性，導致以兒童期夜盲為主要特征的藍錐細胞增強綜合征（ESCS）。
視錐-視桿細胞在視覺信號傳遞中的地位[1]
NR2E3的基本作用
NR2E3蛋白，也被稱為視網膜特異性核受體（PNR），是視網膜光感受器細胞的孤兒核受體。作為一種配體依賴性轉錄因子，NR2E3參與調節胚胎發育和成人細胞正常功能的信號傳導途徑。NR2E3在視網膜桿狀細胞的發育中起到激活作用，而在錐狀細胞的發育中則起到抑制作用。它能夠結合多種桿狀細胞和錐狀細胞特異性基因的啟動子區域，增強視桿細胞中視紫紅質的表達，并抑制錐狀細胞中M-視蛋白和S-視蛋白的表達[2]。視網膜內存在的L-視錐細胞、M-視錐細胞和S-視錐細胞也被稱為“紅色視錐細胞”、“綠色視錐細胞”和“藍色視錐細胞”，但這并不意味著它們只能識別特定的顏色。實際上，這表示它們能識別波長的大致范圍，即長波長（L）、中波長（M）和短波長（S）。
NR2E3抑制前體細胞向視錐細胞分化，并促進其特化為視桿細胞[2]
NR2E3突變導致視錐細胞失衡
NR2E3蛋白在DNA結合域（DBDs）和配體結合域（LBDs）的突變會導致視蛋白在S-視錐細胞中的過表達，這會增強S-視錐細胞活躍度并降低L-視錐細胞和M-視錐細胞活躍度。這種視錐細胞活動的失衡增加了患者對藍光的敏感性[2]。
人類NR2E3致病突變多發于DNA結合域（DBDs）和配體結合域（LBDs）[2]
在藍錐細胞增強綜合征（ESCS）患者中，S-視錐細胞數量比正常情況下多，而L-視錐細胞和M-視錐細胞則出現退化。患者的癥狀包括兒童期夜盲、屈光性調節性內斜視、眼球震顫、視力下降、白天盲和視網膜病變。大部分患者的視網膜會出現沿血管弓形區的錢幣狀色素變化和后極部的黃白色視網膜下病變，可能會進展為更典型的色素性病變[3]。
NR2E3突變造成藍色視錐細胞中視蛋白過度表達，導致對藍光的敏感性增強[4]
視網膜疾病是一類對視力功能損傷極大的疾病，其發病機制復雜，是導致人類視力嚴重喪失的主要原因，因此，相關藥物和療法的研發十分迫切。賽業生物開發了多款疾病和人源化小鼠模型，以助力研究該領域的研究。Nr2e3 KO小鼠（產品編號：C001425）是我們最新推出的視網膜色素變性（RP）家族模型，可用于研究與NR2E3相關的藍錐細胞增強綜合征（ESCS）。以下是該模型的表型信息。
Nr2e3 KO小鼠眼部存在明顯黃白色視網膜下斑點病變
光學相干斷層掃描（OCT）和眼底鏡（Fundus）檢測的結果顯示，與野生型小鼠相比，Nr2e3 KO純合小鼠眼部存在明顯的黃白色視網膜下斑點病變，這與人類患者的視網膜表型相似。
Nr2e3 KO雜合和純合小鼠以及野生型小鼠的光學相干斷層掃描和眼底鏡檢測
Nr2e3 KO小鼠視網膜光感知功能出現障礙
視網膜電圖（ERG）檢測結果顯示，與野生型小鼠相比，Nr2e3 KO純合小鼠在暗適應（Scotopic）ERG中的a波振幅明顯降低，這表明其存在眼部光感功能障礙。
Nr2e3 KO純合小鼠和野生型小鼠（WT）視網膜電圖（ERG）檢測
總 結
Nr2e3 KO小鼠（產品編號：C001425）視網膜存在明顯的黃白色病理性斑塊且暗適應ERG的a波形振幅降低，表明該模型存在視網膜色素變性和光感受器功能的障礙。因此，Nr2e3 KO小鼠可用于藍錐細胞增強綜合征（ESCS）和視網膜色素變性（RP）等視網膜疾病的研究。
NR2E3基因在視網膜中的作用不局限于調控感光細胞的發育和維持，還在神經保護、感光細胞功能、細胞凋亡、免疫反應和細胞存活等過程起重要作用。Ocugen已經成功開發出基于AAV載體的NR2E3基因療法，并在臨床試驗中取得了積極的效果[5]。在臨床前研究中，Ocugen使用了Rd1小鼠（Pde6b缺失）、Rho KO&Rho P23H小鼠（Rho缺失）、Rd16小鼠（Cep290突變）和Rd7小鼠（Nr2e3突變）等多種視網膜色素變性（RP）小鼠模型。數據顯示，在治療后，以上所有小鼠模型的臨床、組織學和分子疾病表型都得到改善[6-7]。
這些結果表明，NR2E3基因治療可能是一種廣譜療法，可以治療由不同基因突變引起的視網膜色素變性（RP）。此外，賽業生物眼科研究平臺能夠提供與所有這些基因相關的視網膜色素變性（RP）研究模型，并能提供完整的眼科CRO全流程服務。
