文獻(xiàn)解讀：基因修飾小鼠助力揭示淋巴管在移植物動(dòng)脈硬化中關(guān)鍵作用
2022年12月14日，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐清波教授團(tuán)隊(duì)在Circulation(IF=39.9)上在線發(fā)表了題為“The Effect of Lymphangiogenesis in Transplant Arteriosclerosis”的研究論文，揭示了淋巴管在移植物動(dòng)脈硬化中的關(guān)鍵作用，提出了通過利用移植血管獨(dú)特的受體替代現(xiàn)象，抑制早期淋巴管新生可以達(dá)到長期緩解移植物動(dòng)脈硬化的治療效果。
南模生物為該研究提供了多種基因修飾小鼠：
那么這些吻合口起源的淋巴管又是從哪里來的呢？作者從多個(gè)角度進(jìn)行了研究，通過在野生型小鼠與全身紅色熒光蛋白標(biāo)記小鼠(CAG-Cre-Rosa26-tdTomato)之間進(jìn)行血管移植模型，作者發(fā)現(xiàn)移植血管表面大部分新生淋巴管都來自于受體細(xì)胞而非供體細(xì)胞；利用骨髓移植模型(將CAG-Cre-Rosa26-tdTomato的骨髓移植給野生型小鼠)，作者發(fā)現(xiàn)骨髓來源細(xì)胞主要參與移植血管的免疫炎癥反應(yīng)；最后再次利用淋巴管特異性示蹤小鼠(Lyve1-CreER-Rosa26-tdTomato)，作者確認(rèn)了移植血管表面的新生淋巴管主要來源于受體的成熟淋巴內(nèi)皮細(xì)胞。
作者還通過單細(xì)胞測(cè)序分析出了移植的血管表面的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的三類亞群：毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、Icam1hi和Foxp2hi集合淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞。作者發(fā)現(xiàn)集合淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞在移植前后具有很大的異質(zhì)性。隨后作者研究了這些淋巴管生成的調(diào)控機(jī)制，通過檢測(cè)移植血管表面促淋巴管新生因子的表達(dá)水平，作者發(fā)現(xiàn)移植后VEGFA、VEGFC和VEGFR3表達(dá)都明顯增加，作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)移植血管表面的成纖維細(xì)胞是VEGFC的主要細(xì)胞來源。
既往研究表明移植血管存在T/B細(xì)胞大量浸潤的特征，于是作者在多種免疫缺陷小鼠SCID、Ccr2-KO、裸鼠和lghm/lghd-KO上進(jìn)行了研究。作者發(fā)現(xiàn)，VEGFC表達(dá)水平在SCID和Foxn1-KO小鼠中受到了明顯的抑制。經(jīng)過進(jìn)一步研究，作者發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞分泌的TNF-α和CCL5與VEGFC的表達(dá)水平有關(guān)。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)移植血管表面的新生淋巴管主要來源于受體成熟淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞；此外，該研究發(fā)現(xiàn)通過抑制淋巴管生成可以達(dá)到緩解移植物動(dòng)脈硬化的效果。這些結(jié)果表明淋巴管具有成為移植導(dǎo)致的動(dòng)脈硬化的治療靶點(diǎn)的可能。
原文鏈接：
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060799
南模生物為該研究提供了多種基因修飾小鼠：
- B細(xì)胞缺陷小鼠Ighm/Ighd-KO(BALB/c)
- Cre工具鼠Lyve1-CreERT2
- 全身敲除小鼠Ccr2-KO
淋巴管作為循環(huán)系統(tǒng)的重要組成成分之一，在維持組織液平衡和調(diào)節(jié)炎癥方面起著核心作用。在心臟移植中，新生淋巴管更被認(rèn)為是移植后冠狀動(dòng)脈硬化的潛在診斷和治療靶點(diǎn)。徐清波教授團(tuán)隊(duì)前期的工作已經(jīng)證實(shí)了移植血管表面上存在三級(jí)淋巴器官和大量新生淋巴管，但這些淋巴結(jié)構(gòu)對(duì)于移植物動(dòng)脈硬化的影響仍未闡明。在本文中，作者利用小鼠同種異體的血管移植模型，將BALB/c背景小鼠的胸主動(dòng)脈移植到C56BL/6背景小鼠的頸總動(dòng)脈上。通過淋巴管大體染色和區(qū)域性切片統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，移植血管表面的新生淋巴管具有獨(dú)特的生長模式，它們起源于吻合口處并向中央?yún)^(qū)域不斷蔓延，從而形成了不同區(qū)域的淋巴管密度差異。通過構(gòu)建淋巴管特異性示蹤小鼠(Lyve1-CreER-Rosa26-tdTomato)，作者還發(fā)現(xiàn)移植物表面的淋巴管會(huì)與周圍淋巴結(jié)互相聯(lián)系，如吻合口初淋巴管叢會(huì)匯聚成輸入樣淋巴管最終匯入周圍淋巴結(jié)。
那么這些吻合口起源的淋巴管又是從哪里來的呢？作者從多個(gè)角度進(jìn)行了研究，通過在野生型小鼠與全身紅色熒光蛋白標(biāo)記小鼠(CAG-Cre-Rosa26-tdTomato)之間進(jìn)行血管移植模型，作者發(fā)現(xiàn)移植血管表面大部分新生淋巴管都來自于受體細(xì)胞而非供體細(xì)胞；利用骨髓移植模型(將CAG-Cre-Rosa26-tdTomato的骨髓移植給野生型小鼠)，作者發(fā)現(xiàn)骨髓來源細(xì)胞主要參與移植血管的免疫炎癥反應(yīng)；最后再次利用淋巴管特異性示蹤小鼠(Lyve1-CreER-Rosa26-tdTomato)，作者確認(rèn)了移植血管表面的新生淋巴管主要來源于受體的成熟淋巴內(nèi)皮細(xì)胞。
作者還通過單細(xì)胞測(cè)序分析出了移植的血管表面的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的三類亞群：毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、Icam1hi和Foxp2hi集合淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞。作者發(fā)現(xiàn)集合淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞在移植前后具有很大的異質(zhì)性。隨后作者研究了這些淋巴管生成的調(diào)控機(jī)制，通過檢測(cè)移植血管表面促淋巴管新生因子的表達(dá)水平，作者發(fā)現(xiàn)移植后VEGFA、VEGFC和VEGFR3表達(dá)都明顯增加，作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)移植血管表面的成纖維細(xì)胞是VEGFC的主要細(xì)胞來源。
既往研究表明移植血管存在T/B細(xì)胞大量浸潤的特征，于是作者在多種免疫缺陷小鼠SCID、Ccr2-KO、裸鼠和lghm/lghd-KO上進(jìn)行了研究。作者發(fā)現(xiàn)，VEGFC表達(dá)水平在SCID和Foxn1-KO小鼠中受到了明顯的抑制。經(jīng)過進(jìn)一步研究，作者發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞分泌的TNF-α和CCL5與VEGFC的表達(dá)水平有關(guān)。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)移植血管表面的新生淋巴管主要來源于受體成熟淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞；此外，該研究發(fā)現(xiàn)通過抑制淋巴管生成可以達(dá)到緩解移植物動(dòng)脈硬化的效果。這些結(jié)果表明淋巴管具有成為移植導(dǎo)致的動(dòng)脈硬化的治療靶點(diǎn)的可能。
原文鏈接：
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060799
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