2021年底，布魯塞爾自由大學(xué)（Universite´ Libre de Bruxelles）腫瘤學(xué)各研究領(lǐng)域的科學(xué)家們發(fā)表一篇 Humanized Mice as a Valuable Pre-Clinical Model for Cancer Immunotherapy Research 重要文章，文章中匯總、描述了人源化小鼠在各種腫瘤免疫治療中的應(yīng)用及臨床預(yù)測。指出人源化小鼠能夠同時(shí)承受人類免疫系統(tǒng)和人類腫瘤的移植，更好地快速了解“腫瘤-藥物-免疫細(xì)胞潛在機(jī)制”、藥物動(dòng)力學(xué)和毒性，從而更好地選擇最佳方案用于臨床指導(dǎo)。

 

新型腫瘤免疫治療在人源化小鼠中的測試應(yīng)用

 

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI) 

Immune checkpoint inhibitors

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)：阻止抑制受體的參與，激活免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

在人源化小鼠中對(duì)ICI進(jìn)行了靶向EBV+鼻咽癌和其他EBV相關(guān)惡性腫瘤，及黑色素瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌等多種適應(yīng)癥的驗(yàn)證。

 

 

雙特異性抗體 

Bispecific antibodies

雙特異性抗體：在此主要指T細(xì)胞雙特異性抗體（TCB）, 可作為一個(gè)橋梁，靶向兩種細(xì)胞。

在人源小鼠中進(jìn)行了B細(xì)胞淋巴瘤、胰腺癌、NSCLC、胃腺癌和前列腺癌等多種適應(yīng)癥的驗(yàn)證。

 

 

治療性癌癥疫苗 

Therapeutic cancer vaccines

治療性癌癥疫苗：通過向患者注射TAAs或taa編碼產(chǎn)物來增強(qiáng)抗腫瘤活性。

在人源化小鼠中測試了靶向HPV16+的宮頸癌疫苗的抗腫瘤活性。

 

 

細(xì)胞治療 

Adoptive cell transfer

細(xì)胞治療：經(jīng)體外修飾的免疫細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移可提高其抗腫瘤活性。

在人源化小鼠中進(jìn)行了細(xì)胞治療在黑色素瘤、胰腺腺癌、肺癌、卵巢癌和EBV相關(guān)惡性腫瘤的測試。

 

 

溶瘤病毒 

Oncolytic viruses

溶瘤病毒: 特異性感染癌癥細(xì)胞并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡。

在人源化小鼠中進(jìn)行了溶瘤病毒在胰腺癌和肺癌等的測試。

 

Cogels MM, Rouas R, Ghanem GE, Martinive P, Awada A, Van Gestel D and Krayem M (2021) Humanized Mice as a Valuable Pre-Clinical Model for Cancer Immunotherapy Research. Front. Oncol. 11:784947. doi: 10.3389/fonc.2021.784947

 

 

人源化小鼠模型的優(yōu)化

隨著研究的深入，在涉及到腫瘤免疫治療及聯(lián)合療法時(shí)，簡單的免疫功能正常小鼠并不是最佳的臨床前模型。因此，一種再現(xiàn)人類免疫-腫瘤相互作用的臨床前模型將是研究中的首選使用模型。

 

最初的一代NOG/NSG小鼠，實(shí)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)移植的成功，但不管是在PBMC人源化，還是HSC人源化小鼠中，均有一些局限性：窗口期短，免疫細(xì)胞重建單一。

 

維通利華現(xiàn)有的基于NOG二代的人源化模型: 

• huPBMC-NOG-dKO小鼠
• huHSC-NOG-EXL小鼠

這兩個(gè)模型使人源化小鼠在臨床前的應(yīng)用更加具備適用性及臨床預(yù)測的準(zhǔn)確性：

 

huPBMC-NOG-dKO

該模型克服了PBMC人源化重建出現(xiàn)Xeno-GVHD的現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)窗口期可長達(dá)12周，更有研究表明該模型由于無GVHD反應(yīng)的發(fā)生，更加促進(jìn)了臨床前藥效評(píng)估的準(zhǔn)確性。適用于靶點(diǎn)在T細(xì)胞上的各種腫瘤免疫治療及聯(lián)合療法。

 

huHSC-NOG-EXL

該模型克服了HSC人源化重建髓系細(xì)胞重建不足及重建效率低的問題，更好地重建了人的免疫系統(tǒng)，提高了臨床預(yù)測的準(zhǔn)確性，且適用于多種免疫細(xì)胞參與的差異化腫瘤免疫療法。

 

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維通利華人源化小鼠模型優(yōu)勢(shì)

成品人源化模型已投入使用

維通利華制備的成品新一代人源化模型huPBMC-NOG-dKO及huHSC-NOG-EXL已在國內(nèi)腫瘤免疫研究中大量使用，使研發(fā)者專注于研發(fā)創(chuàng)新，提高研發(fā)效率。

 

成品人源化模型細(xì)胞來源合規(guī)可溯查

采用人源的PBMC及HSC細(xì)胞均來自于Charles River(原HemaCare），進(jìn)口文件齊全。BSL-2實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)，嚴(yán)格的生物安全管理操作，無合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。

 

在腫瘤免疫不斷突破的十年中，維通利華人源化小鼠模型不斷改進(jìn)，研發(fā)出了多種在不同的腫瘤免疫研究領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用的新一代模型。這些模型或可在一些研究領(lǐng)域中延長足夠的窗口期，或可更好地重建人的免疫系統(tǒng)，或更加貼近臨床患者的情況，為醫(yī)藥研發(fā)提供更準(zhǔn)確的臨床前數(shù)據(jù)支持。

 

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