基因突變導致不受控制的細胞生長，增殖，死亡，是癌癥的一個重要表現。

基因突變產生了大量的新生抗原，觸發抗腫瘤的先天免疫和適應性免疫。經典理論認為針對腫瘤新生抗原的適應性免疫發生在次級淋巴器官（secondary lymphoid organs，SLOs）。

現在越來越多的研究顯示，除了SLOs之外，抗腫瘤適應性免疫也發生在腫瘤內部形成的類淋巴組織中，稱之為三級淋巴組織（tertiary lymphoid structures ，TLSs)，也成為異位淋巴樣組織（ectopic lymphoid-like structure ，ELS)。

癌癥局部的三級淋巴組織染色（文獻1）

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三級淋巴組織形成

三級淋巴組織形成（文獻1）

 

早期浸潤到腫瘤局部的淋巴細胞，以及局部的基質細胞釋放趨化因子CXCL13以及促進淋巴細胞發育及功能的IL-7，招募淋巴組織誘導細胞（lymphoid tissue inducer，LTi）到腫瘤局部，LTi細胞是淋巴組織形成的關鍵細胞。而Th17，B細胞和M1巨噬細胞在有些情況下也可以代替LTi細胞，啟動淋巴組織的形成。

 

LTi細胞的LTβR和基質細胞的LTα1β2相互結合，觸發基質細胞分泌血管內皮細胞生長因子（VEGFC），從而促進高內皮靜脈（high endothelial venule ，HEV)的發育。此外基質細胞分泌黏附分子：血管細胞粘附分子1（VCAM1），細胞間粘附分子1（ICAM1），粘膜地址素細胞黏附分子1（MADCAM1）。

 

LTβ–LTβR結合，以及LTi細胞分泌IL-17激活基質細胞的IL-17R，在此兩重作用之下， 基質細胞分泌一些列趨化因子（CXCL12, CXCL13, CCL19，CCL21），這些趨化因子誘導淋巴細胞表達LTα1β2，且從附近的高內皮靜脈招募淋巴細胞，并控制他們進入B細胞區和T細胞區。一部分Th細胞分化為Tfh細胞，協助三級淋巴組織的形成。

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腫瘤三級淋巴組織的細胞構成和功能

 

類似于次級淋巴器官，三級淋巴組織包含T細胞區和B細胞區

T細胞區：由T細胞，DC細胞和成纖維網狀細胞組成

B細胞區：包含生發中心，漿細胞，抗體和腫瘤抗原形成的免疫復合物，濾泡DC

 

三級淋巴組織產生效應T細胞和B細胞，可以在腫瘤局部直接殺死腫瘤細胞，或者通過ADCC和CDC效應殺傷腫瘤細胞。

 

在三級淋巴組織的中樞記憶T細胞和B細胞，同時還擔負監測腫瘤轉移的職責。

 

靠近腫瘤的三級淋巴組織的淋巴細胞則是腫瘤前體細胞或者腫瘤細胞的微環境，在腫瘤復發中有一定作用。

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預后不良腫瘤的三級淋巴組織恢復

 

對于免疫治療耐受，預后不良的腫瘤，通常缺乏正常的三級淋巴組織。因而通過不同的手段恢復正常三級淋巴組織，是重要的免疫治療策略。

 

免疫忽視腫瘤

 

也是缺少三級淋巴組織的冷腫瘤，通常通過溶瘤病毒，放療化療，靶向治療，裂解腫瘤，，釋放腫瘤抗原，觸發三級淋巴組織的形成。

 

免疫耗竭的腫瘤

 

腫瘤局部的淋巴細胞表達免疫檢查點，使得浸潤的淋巴細胞耗竭，成為免疫無能細胞。免疫檢查點抑制劑被用于恢復耗竭的免疫細胞，免疫功能，促進三級淋巴組織的正常化。

 

免疫抑制型腫瘤

 

腫瘤局部大量的抑制性免疫細胞，如MDSC，Treg等，形成抑制性免疫微環境。可以通過抗腫瘤血管生成，減少相關抑制性免疫細胞浸潤，清除抑制性免疫細胞（如Roche正在開發的選擇性CD25抗體藥物清除Treg）。

 

結語

三級淋巴組織（異位淋巴組織）是對腫瘤的免疫微環境更加精準的描述。觸發三級淋巴組織形成，恢復惡性腫瘤的三級淋巴組織，是腫瘤免疫治療全新策略組合。

 

主要參考文獻
1.Catherine Sautès- Fridman et al，Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy，Nature reviews cancer，https://doi.org/10.1038/s41568-019-0144-6