慢性心肌肥大及其相關(guān)的心肌重塑是發(fā)展心臟功能障礙的主要因素，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的心力衰竭和死亡。RNA m6A甲基化/去甲基化機(jī)制與心臟的生理和病理過(guò)程密切相關(guān)，然而m6A修飾參與心臟肥大的分子機(jī)制尚不清楚。非編碼RNA（ncRNA），尤其是ncRNA的心臟特異性表達(dá)，在生理和病理性心臟肥大中均具有獨(dú)特的調(diào)節(jié)功能。在心臟肥大過(guò)程中，某種非編碼RNA大量表達(dá)，且這種ncRNA可以和PIWI蛋白相互作用，稱(chēng)為piRNA，但它們?cè)谛募》蚀笾械墓δ芎头肿訖C(jī)理仍然未知。

近期，青島大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王昆教授團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為“The piRNA CHAPIR regulates cardiac hypertrophy by controlling METTL3-dependent N6-methyladenosine methylation of Parp10 mRNA”的文章，揭示了piRNA介導(dǎo)的RNA表觀遺傳機(jī)制參與了心臟肥大的調(diào)節(jié)，靶向CHAPIR–METTL3–PARP10–NFATC4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸可治療病理性肥大和適應(yīng)不良的心臟重塑。
 

為了系統(tǒng)地研究piRNA的潛在作用并鑒定在心臟肥大中起作用的特定piRNA，研究人員對(duì)成年小鼠進(jìn)行橫斷主動(dòng)脈縮窄（TAC）手術(shù)，4周后檢測(cè)左心室樣本中piRNA的整體表達(dá)情況。研究結(jié)果顯示表達(dá)水平顯著變化的piRNAs中有三種和心肌肥大相關(guān)，于是研究人員就測(cè)試了這三種piRNA在不同組織中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)與其他器官相比，DQ726659在心臟中大量表達(dá)，因此，研究人員推測(cè)DQ726659在心肌肥大中具有潛在的調(diào)節(jié)作用，并將這種未表征的piRNA稱(chēng)為與心肌肥大相關(guān)的piRNA（CHAPIR）。
 

圖1. CHAPIR在心臟中大量表達(dá)

接下來(lái)，研究人員通過(guò)CHAPIR基因敲除小鼠（賽業(yè)生物構(gòu)建）評(píng)估了CHAPIR與病理性心肌肥大的功能相關(guān)性。結(jié)果表明，CHAPIR缺失會(huì)阻止病理性心臟肥大的發(fā)展，而CHAPIR模擬物的給藥可增強(qiáng)壓力超負(fù)荷引起的心臟肥大小鼠的病理性肥大反應(yīng)。為了探索CHAPIR是否調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的肥大，研究人員使用了由血管緊張素II（Ang II）誘導(dǎo)肥大的體外模型，結(jié)果表明CHAPIR在調(diào)節(jié)心臟肥大中起著重要作用。
 

圖2. CHAPIR基因敲除小鼠打靶策略圖

最后，研究人員研究了CHAPIR調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CHAPIR–PIWIL4復(fù)合物直接與METTL3相互作用并阻斷Parp10 mRNA轉(zhuǎn)錄物的m6A修飾，從而上調(diào)PARP10的表達(dá)，進(jìn)而抑制GSK3β激酶活性，并增加核轉(zhuǎn)錄因子NFATC4的蓄積和活性，而NFATC4是參與心肌肥大基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。
 

圖3. CHAPIR調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大的分子機(jī)制

總而言之，這項(xiàng)研究證明了CHAPIR在心肌肥大中起著重要的作用，它通過(guò)調(diào)節(jié)RNA表觀遺傳的活性和上調(diào)PARP10（影響心肌肥大的因子）來(lái)影響抗心肌肥大分子（如GSK3β）的功能。此外，在缺乏CHAPIR的小鼠心臟中，心臟功能的顯著改善以及纖維化反應(yīng)的顯著降低表明，靶向CHAPIR可能是一種有用的治療策略。

原文檢索：

Gao, X., Zhang, Y., Liu, F. et al. The piRNA CHAPIR regulates cardiac hypertrophy by controlling METTL3-dependent N6-methyladenosine methylation of Parp10 mRNA. Nat Cell Biol (2020).

DOI：https://doi.org/10.1038/s41556-020-0576-y.