隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，人們對腫瘤的認(rèn)識越來越深入，同時對腫瘤模型的要求也越來越高。PDX (Patient-derived xenograft )模型，由于其更貼近病人的腫瘤遺傳特性和異質(zhì)性(Fig 1)，不斷受到藥企和科研院所的青睞。然而PDX模型因為在構(gòu)建過程中受制于異源移植物免疫反應(yīng)，所以免疫缺陷動物對此至關(guān)重要
 

Fig 1. PDX模型保持了腫瘤組織的異質(zhì)性與遺傳特性^[1]

與裸鼠、NOD-Scid小鼠相比，B-NDG^®（NOD-Prkdc^scid IL2rg^tm1/Bcgen）重度免疫缺陷小鼠是構(gòu)建PDX模型更好的選擇(Fig 2 )。B-NDG小鼠缺乏T、B、NK細(xì)胞，對人源細(xì)胞和組織幾乎沒有排斥反應(yīng)，因此更利于腫瘤組織的生長。

Fig 2. B-NDG 小鼠優(yōu)勢

百奧賽圖基于B-NDG小鼠已成功構(gòu)建100余例PDX模型，其中成功構(gòu)建血液瘤PDX模型3例，乳腺癌PDX模型11例(Fig. 3)。

Fig 3.已成功構(gòu)建的PDX模型

對PDX模型進(jìn)行外顯子測序顯示實體瘤PDX模型中TTN、KMT2D等基因突變頻率較高 (Fig 4)。

Fig 4. 實體瘤PDX外顯子突變基因Top24

B-NDG小鼠PDX模型在人免疫系統(tǒng)重建后是檢測腫瘤藥效的理想工具。針對不同癌種或不同藥物類型，可以構(gòu)建不同模型進(jìn)行藥理藥效檢測。

基于B-NDG小鼠構(gòu)建PDX模型應(yīng)用實例

三陰乳腺癌PDX模型藥效實驗

三陰乳腺癌（ER-/PR-/HER2-）占乳腺癌總確診的15%~20%，因為其腫瘤異質(zhì)性很高，同時復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移期早且預(yù)后性差而被稱為“最難治療的乳腺癌”。目前各大藥企及研究機構(gòu)針對抗三陰乳腺癌藥物正在加緊研發(fā)，百奧賽圖針對此類疾病構(gòu)建了獨特的三陰乳腺癌PDX模型，并在免疫重建后進(jìn)行了化藥藥效檢測(Fig 5)，為相應(yīng)藥物研發(fā)及治療策略的研究提供有力的模型支撐。

Fig 5. 三陰乳腺癌化藥藥效實驗

結(jié)果顯示：與對照組相比，Drug X顯著抑制了三陰乳腺癌PDX模型鼠體內(nèi)的腫瘤生長。

胃癌PDX模型抗體偶聯(lián)藥物藥效檢測

抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)是一種通過化學(xué)鍵將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上的抗體藥物。隨著brentuximabvedotin（SGN-35，商品名Adcetris）和Ado-trastuzumabemtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被應(yīng)用到腫瘤治療當(dāng)中，ADC藥物再次成為明星藥物。百奧賽圖利用B-NDG小鼠構(gòu)建了胃癌PDX模型并在免疫重建后進(jìn)行了ADC藥物藥效檢測(Fig 6)。

Fig 6. 胃癌抗體偶聯(lián)藥物藥效實驗

結(jié)果顯示：與PBS對照組相比，兩種受試ADC藥物和陽性對照組不同程度抑制了PDX模型鼠體內(nèi)的腫瘤生長，基于B-NDG小鼠構(gòu)建的PDX模型是研究ADC抗腫瘤藥效的理想工具。

PDX由于良好的異質(zhì)性和遺傳特性將是未來腫瘤學(xué)發(fā)展和腫瘤藥物臨床前藥效實驗的熱門方向。基于B-NDG小鼠的PDX腫瘤模型，百奧賽圖致力于為科研和醫(yī)藥領(lǐng)域的腫瘤學(xué)發(fā)展助力，更多內(nèi)容請訪問百奧賽圖官網(wǎng)，我們將竭誠為您服務(wù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Sulaiman A, Wang L. Bridging the divide: preclinical research discrepancies between triple-negative breast cancer cell lines and patient tumors[J]. Oncotarget, 2017, 8(68): 113269.