抗體偶聯藥物（ADC）主要由靶向特異性抗原的單克隆抗體（mAb）與小分子細胞毒性藥物（Payload）通過連接子（Linker）連接而成，兼具傳統小分子藥物的強大殺傷效應和抗體的高特異性腫瘤靶向能力，實現對癌細胞的精準高效殺滅。由于比多種適應癥的標準化療具有更優越的臨床特征，ADC藥物已成為關鍵的腫瘤治療手段。目前，已有超過150種ADC候選藥物進入臨床階段。據預測，已獲批和處于Ⅲ期臨床試驗的ADC藥物的收入到2028年將達到260億美元^[1]。
 

圖1 已上市或處于III期研發階段的ADC藥物的預測收入^[1]

ADC藥物基本機制
ADC主要利用特異性抗體對抗原的識別，使ADC通過內吞途徑進入細胞內，經溶酶體降解后，釋放出具生物活性的有效載荷，導致癌細胞死亡^[2]。部分ADC抗癌活性還涉及抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）、抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）及補體依賴的細胞毒性作用（CDC）。此外，ADC的抗體部分可以特異性結合癌細胞表位抗原，抑制抗原受體的下游信號轉導。但小賽今天要和大家討論的不是ADC的設計和機制，而是ADC臨床前藥效評價模型的選擇，尤其是被廣泛用于腫瘤移植建模的不同品系背景的免疫缺陷小鼠。
 

圖2 ADC藥物通過不同方法殺死癌細胞的機制概述^[2]

ADC藥物評價中免疫缺陷小鼠的選擇

理想的ADC藥物應在血液循環中保持穩定，精準到達治療靶點，并最終在靶點附近（癌細胞）釋放細胞毒性有效載荷。當前，多數ADC藥物的臨床前評價是在免疫缺陷小鼠的異種移植模型中進行的，主要包括裸鼠、CB17-SCID小鼠、NOD-SCID小鼠及其衍生的NXG系列小鼠^[2]。其中，NXG系列小鼠具有最嚴重的免疫缺陷，包括了NK細胞缺失及巨噬細胞、樹突細胞功能缺陷，因此廣泛用于腫瘤移植研究。然而，這些小鼠品系在ADC藥效評價中的實際運用卻存在較大差異。不同小鼠品系ADC藥效評價差異如下：
●分布異常。小鼠品系通過Fc-FcγR相互作用影響ADC的分布和藥效^[3]。例如，IgG1是人類血液中最豐富的免疫球蛋白亞型，也是ADC中最常偶聯的抗體形式，但高度免疫缺陷狀態會改變人源化IgG1抗體在小鼠體內的分布，使其更易被非靶器官（如脾臟和骨骼）截留，顯著減少腫瘤對ADC的攝取^[4-5]。

●清除效果。NXG系列小鼠中，抗體會出現快速清除現象，降低ADC抗腫瘤活性^[5]；而NOD-SCID小鼠的抗體清除速度也快于CB17-SCID小鼠。因此，與其他品系相比，NOD-SCID及其衍生的NXG系列小鼠體內抗體和ADC的血清半衰期顯著縮短，導致抗腫瘤療效降低^[5-7]。

●生存周期。NOD-SCID小鼠患胸腺淋巴瘤風險較高，平均壽命僅約30周，限制了其在長期移植研究中的應用。

因此，盡管NOD-SCID和NXG系列小鼠在人類腫瘤移植中具有優勢，但不完全適用于基于人源抗體的ADC臨床前測試。近期獲批的多個ADC藥物常選擇CB17-SCID小鼠或裸鼠等中輕度免疫缺陷小鼠模型進行腫瘤模型建立和體內藥效評價^[8-12]。

當然，CB17-SCID小鼠并不適用于所有類型腫瘤的ADC評價，例如：

●人類造血干細胞移植。CB17-SCID小鼠源自Balb/c小鼠，NOD-SCID和NXG小鼠源自C57BL/6小鼠，二者在SIRPα多態性上的差異，以及NOD-SCID小鼠先天免疫力和NK細胞活性降低的特性，使其在人類造血干細胞移植中比CB17-SCID小鼠更具優勢^[13]。

●血源性腫瘤模型的建立。CB17-SCID小鼠在血源性腫瘤，特別是原發性人類淋巴瘤和白血病的移植研究中也存在和造血干細胞移植類似的局限^[14]。

因此，NOD-SCID及NXG系列小鼠更適合血液腫瘤的ADC評價及人源化免疫系統重建研究。盡管早期ADC療法主要針對血液系統惡性腫瘤，但目前在研的ADC療法中，實體腫瘤占據大部分^[1]。所以，CB17-SCID小鼠和裸鼠或將成為未來以實體瘤為主要方向的ADC藥物評價中的主要需求品系。
 

圖3 處于臨床試驗階段的ADC療法中實體腫瘤（Solid）和血液腫瘤（Heme）的占比^[1]

此外，放射性核素偶聯藥物（RDC）作為與ADC相似的新興精準腫瘤藥物，也常用于實體瘤治療，其研究也依賴小鼠腫瘤移植模型。重度免疫缺陷狀態同樣會影響RDC的藥物吸收，研究表明，在NXG等高度免疫缺陷品系中，評估基于人源化抗體的RDC時，放射性物質異常分布在脾臟、骨骼和肝臟等非靶器官中，而在抗原陽性的腫瘤組織中分布較少^[15-16]，這是抗體Fc部分與高度免疫缺陷小鼠非靶組織中的髓系細胞上表達的Fc受體相互作用所致。因此，在選擇小鼠品系時，需要在腫瘤模型構建效果與藥物靶向精準度之間進行權衡。裸鼠和CB17-SCID小鼠也是此類藥物評價中的較好選擇。

總  結

抗體偶聯藥物（ADC）和放射性核素偶聯藥物（RDC）在腫瘤治療中具有廣闊前景。在選擇小鼠模型進行藥物評價時，需要綜合考慮藥物類型、腫瘤類型、抗體形式、靶點分布和治療目的。對于實體瘤的ADC/RDC評價，CB17-SCID小鼠和裸鼠是較為常用的選擇，它們在腫瘤模型構建效果和藥物靶向精準度及體內代謝之間取得了較好的平衡。總的來說，CB17-SCID小鼠（產品編號：C001071）因其體內較長的抗體半衰期、良好的藥物分布情況、較好的腫瘤移植模型構建效果以及穩定的藥效評價能力等特點，成為ADC/RDC藥物評價的首選模型之一，尤其適合用于治療實體腫瘤的ADC藥物測試。

賽業生物擁有從輕度免疫缺陷到重度免疫缺陷的各種類型免疫缺陷小鼠模型，并可提供基于這些小鼠所構建的人源腫瘤移植模型，助力ADC/RDC及其他腫瘤治療藥物的研發和評價。

免疫缺陷模型推薦

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