以GPCR為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)現(xiàn)狀及GPCR相關(guān)靶點(diǎn)人源化模型的介紹
蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）是哺乳動(dòng)物中最大的細(xì)胞膜表面受體家族，具有超過800種成員，能感知并響應(yīng)各種信號(hào)，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和光。GPCR在人體中廣泛地分布在各種器官，通過激活內(nèi)部信號(hào)通路，影響細(xì)胞行為，從而調(diào)控機(jī)體功能。GPCRs的基本結(jié)構(gòu)由7個(gè)跨膜螺旋（Transmembrane，TM）組成，這些螺旋通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的環(huán)結(jié)構(gòu)連接。
圖1 GPCR的結(jié)構(gòu)[1]
人GPCR家族根據(jù)其氨基酸序列分為A類（視紫紅質(zhì)）、B類（促胰液素和粘附）、C類（谷氨酸）和F類（卷曲）亞家族。
圖2 GPCR分類[2]
B類GPCR分為 secretin（B1）和 adhesion（B2）亞族，前者具有大細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）的特征，后者具有獨(dú)特的長N端基序和自身蛋白水解誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和胰高血糖素受體（GCGR）作為著名的B1 GPCR調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝的靶點(diǎn)；B2亞家族在調(diào)節(jié)感覺、內(nèi)分泌和胃腸道系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。
C類GPCR是glutamate receptors，其獨(dú)特之處在于其大的ECDs、保守的venus fly traps（VFTs）、配體結(jié)合位點(diǎn)上的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（CRDs）和受體激活的組成二聚體。C類GPCR的生理功能與癌癥、偏頭痛、精神分裂癥和運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。
F類GPCR包括10個(gè)卷曲受體（FZDs）和1個(gè)平滑受體（SMO），其CRD區(qū)域相對(duì)保守，參與Hedgehog和Wnt信號(hào)通路，它們主要與癌癥、纖維化和胚胎發(fā)育有關(guān)。目前的藥物發(fā)現(xiàn)集中在SMO上。
GPCR介導(dǎo)的信號(hào)通路
在非活性狀態(tài)下，GPCR與異三聚體G蛋白復(fù)合物結(jié)合，Gα亞基與GDP結(jié)合，并牢固地附著在Gβ和Gγ亞基上。外界信號(hào)分子（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)或藥物）與GPCR結(jié)合后，GPCR構(gòu)象會(huì)發(fā)生改變，異三聚體G蛋白被分解成游離Gα-GTP和β/γ復(fù)合物。隨后，Gα-GTP調(diào)節(jié)特定細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中涉及許多信號(hào)分子和離子通道。游離β/γ復(fù)合物也可與各種信號(hào)蛋白和離子通道相互作用，從而調(diào)節(jié)最終的細(xì)胞反應(yīng)。
圖3 GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[3]
以GPCR為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)現(xiàn)狀
GPCR與G蛋白亞單位結(jié)合，觸發(fā)各種第二信使的生成，調(diào)節(jié)涵蓋生理功能和病理狀況的各個(gè)方面，這些病理狀況包括代謝綜合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，GPCRs被視為“可成藥基因組”中最大的靶點(diǎn)類別。其中，靶向A類的GPCRs成藥靶點(diǎn)最多，其次是B類。據(jù)報(bào)道，目前批準(zhǔn)的藥物中近40%是它們的激動(dòng)劑或拮抗劑。
圖4 GPCR藥物治療領(lǐng)域[4]
表1 部分GPCR靶點(diǎn)人源化小鼠模型
hCCR8(v2) (NM-HU-2000054) 研究案例
hGLPR (NM-HU-200220) 研究案例
Fig2. Efficacy study of PF06882961 in hGLP1R mice. PF06882961 has shown significant effect in hGLP1R mice in OGTT study, but no effect in C57BL/6 mice.
Fig4. Detection of human GLP-1R expression in HO hGLP-1R knockin mice by IHC. Pancreas, salivary gland, colon, heart, lung, brian, stomach and duodenum were collected from homozygous hGLP-1R mice (HO/HO), and analyzed by IHC with anti-human GLP-1R antibody. Human GLP-1R is specifically expressed in islets of the pancreas. Abbr. HO/HO, homozygous.
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Reference：
[1] Schneider J, Korshunova K, Musiani F, Alfonso-Prieto M, Giorgetti A, Carloni P. Predicting ligand binding poses for low-resolution membrane protein models: Perspectives from multiscale simulations. Biochem Biophys Res Commun. 2018;498(2):366-374. doi:10.1016/j.bbrc.2018.01.160
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