肥胖癥研究小鼠的介紹之LEP/LEPR經典通路模型
很多肥胖癥患者具有一定的家族史，因為家庭成員擁有相似的基因，也往往有著相同的飲食和活動習慣。飽腹感、壓力與焦慮、脂肪合成與分解以及體內能量代謝等過程調控的異常，都可能導致肥胖的發生。其中瘦素信號通路以及介導瘦素功能的神經和細胞通路的分子信號的異常，是最常見的肥胖癥遺傳因素[2]。
瘦素-瘦素受體信號及介導瘦素功能的神經和細胞通路[2]
經典的ob/ob小鼠與db/db小鼠
瘦素（Leptin, LEP）由白色脂肪組織細胞產生，通過與瘦素受體（Leptin receptor, LEPR）結合并激活該受體向下游傳遞信號，在脂肪組織和下丘腦之間的負反饋機制和體重的調節中發揮著至關重要的作用。在人類和小鼠中，LEP和LEPR突變都會導致肥胖的發生。
ob/ob小鼠（Obesity mouse）攜帶自發純合Lep基因突變，導致其過量進食，造成非常嚴重的肥胖表型[3]。而db/db小鼠（Diabetes mouse）則攜帶純合的Lepr突變，小鼠在一個月時開始貪食并發胖，同時胰高血糖素也升高，繼而導致Ⅱ型糖尿病的發生[4]。
賽業生物通過對Lep和Lepr基因進行敲除或引入突變，分別構建了ob/ob小鼠（產品編號：C001368）和db/db小鼠（產品編號：C001291）并進行了驗證。結果顯示，這些小鼠與經典的模型表型相同，均存在嚴重的肥胖以及高血糖表型，可以用于肥胖癥和Ⅱ型糖尿病的研究。
雄性和雌性ob/ob小鼠均表現為嚴重的肥胖表型
LEP/LEPR下游通路缺陷模型
Pomc-KO小鼠
下丘腦弓狀核中促阿片-黑素細胞皮質素原（POMC）陽性神經元是瘦素的直接靶點，而POMC是多種生物活性肽的前體，包括α-黑色素細胞刺激素（αMSH）。在大腦中，αMSH是一種強效的厭食神經肽，它通過激活下丘腦室旁核和其他部位的黑色素皮質素（MC）3和4受體（MCR3/MCR4），減少進食并增加能量消耗。POMC基因敲除及POMC衍生肽缺乏的小鼠會暴飲暴食并出現明顯的肥胖癥，在高脂飲食的情況下，其肥胖癥會更加嚴重，雜合的POMC-KO小鼠同樣存在較輕的肥胖表型[5]。
Pomc-KO小鼠表現為嚴重且可由高脂飲食加劇的肥胖表型[5]
Mc4r-KO小鼠
AGRP饑餓神經元和αMSH通過黑皮質素受體（MCR）影響能量平衡，黑皮質素受體亞型4（MCR4）是其參與控制食物攝入量調控的主要受體，在飽腹感和能量穩態中發揮著關鍵作用，其突變也是人類肥胖癥常見的遺傳原因之一。通過定向敲除使Mc4r失活，可以使小鼠產生食欲亢進和病態肥胖，并出現高胰島素血癥、高血糖和高瘦素血癥等血糖表型。與許多其他肥胖模型不同的是，Mc4r-KO小鼠的循環皮質酮水平并不升高，其對瘦素、AgRP或αMSH均無反應[6]。
Mc4r-KO小鼠和對照組同窩小鼠相比呈現明顯的體重增加[6]
Mc3r-KO小鼠
黑皮質素受體亞型3（MC3R）同樣是一種參與調節能量平衡的蛋白質，MC3R與MC4R一起作為瘦素-黑色素皮質素信號級聯中黑色素皮質素肽的關鍵受體。在某些群體中，MC3R的變異與肥胖有關，一些罕見的變異可能對個體體重增加易感性有更大的影響。Mc3r-KO小鼠表現出瘦肉量減少、脂肪量增加、DIO加速，以及對白天限制進食的行為和代謝適應性減弱的輕度肥胖癥和新陳代謝綜合征表型，同時也存在高瘦素血癥、相對輕微的高胰島素血癥和運動行為相對減少的癥狀[7-9]。
Mc3r-KO小鼠表現輕微肥胖和脂肪含量的增加[7]
Mc3r/Mc4r-DKO小鼠
MC3R和MC4R是存在一定協同作用的神經黑皮質素受體，可以調節能量平衡。因此，Mc3r/Mc4r雙基因敲除的小鼠（Mc3r/Mc4r-DKO）的肥胖程度明顯高于Mc3r-KO小鼠和Mc4r-KO小鼠[10]。在大鼠中也可以觀測到類似的現象，Mc3r/Mc4r雙重敲除表現出比Mc3r或Mc4r單基因敲除更嚴重的葡萄糖不耐受和高血糖[11]。
Mc3r/Mc4r雙重敲除導致比Mc3r或Mc4r單基因敲除更嚴重的肥胖表型[11]
小鼠基因編輯模型在肥胖和其它代謝疾病機制研究和藥物研發評價中起著重要作用，賽業生物擁有數千種自主研發的基因編輯小鼠品系，可提供包括LEP、LEPR、POMC和MC4R等在內的多種基因敲除或條件性敲除小鼠模型。同時也可根據您的科研需求進行專業化的定制服務，加速您的課題研究。
賽業生物代謝及心血管疾病模型
參考文獻：
[1]Jiang, Junkun., Zhou, Donglei., Zhou, Donglei., Zhang, Anke., and Yu, Wenjing.. "Thermogenic adipocyte-derived zinc promotes sympathetic innervation in male mice." Nature metabolism.
[2]Liu J, Yang X, Yu S, Zheng R. The Leptin Signaling. Adv Exp Med Biol. 2018;1090:123-144.
[3]Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994 Dec 1;372(6505):425-32.
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[7]Butler AA, Kesterson RA, Khong K, Cullen MJ, Pelleymounter MA, Dekoning J, Baetscher M, Cone RD. A unique metabolic syndrome causes obesity in the melanocortin-3 receptor-deficient mouse. Endocrinology. 2000 Sep;141(9):3518-21.
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[9] Feng Y, Cao L, Metzger JM, Strack AM, Camacho RE, Mellin TN, Nunes CN, Min W, Fisher J, Gopal-Truter S, MacIntyre DE, Chen HY, Van der Ploeg LH. Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass. Nat Genet. 2000 Sep;26(1):97-102.
[10] Chen AS, Marsh DJ, Trumbauer ME, Frazier EG, Guan XM, Yu H, Rosenblum CI, Vongs A, Feng Y, Cao L, Metzger JM, Strack AM, Camacho RE, Mellin TN, Nunes CN, Min W, Fisher J, Gopal-Truter S, MacIntyre DE, Chen HY, Van der Ploeg LH. Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass. Nat Genet. 2000 Sep;26(1):97-102.
[11]You P, Hu H, Chen Y, Zhao Y, Yang Y, Wang T, Xing R, Shao Y, Zhang W, Li D, Chen H, Liu M. Effects of Melanocortin 3 and 4 Receptor Deficiency on Energy Homeostasis in Rats. Sci Rep. 2016 Oct 7;6:34938.
