作為適應性免疫的主力軍，T細胞激活需要三個信號相協調：

1. TCR抗原識別

2. 共刺激信號

3. 細胞因子介導分化

 

正常情況下，機體大量的免疫細胞以穩態形式存在，防止免疫系統異常造成自我損傷。

 

而在自身免疫性疾病中，免疫系統對自身的耐受性受到干擾，信號失調造成T細胞錯誤激活，使免疫系統無法區分自我與非我，對自身抗體產生免疫反應。

自身免疫性疾病中失調的信號

信號1：初級信號異常

 

抗原識別初級信號的異常改變是自身免疫性疾病發生的主要原因。

 

抗原信號識別的起始階段，抗原肽由MHC分子提呈。由于MHC/HLA具有多態性，一些等位基因改變會造成疾病發生，如：

 

• 1型糖尿病中（T1D）中，HLA-DQβ鏈57位原本的天冬氨酸被其他氨基酸取代。

• 以及在多發硬化癥（MS）中，HLA-DRB1區的MHC-Ⅱβ鏈是該病的主要風險位點。

 

(B) MHC-Ⅱ等位基因   (C) 異常靶向的自身抗原

 

而且除抗原遞呈外，同源TCR對MHC不同的親和力也與疾病發生相關。而且若環境中存在高濃度抗原肽，即使TCR對肽的親和力較低仍能介導疾病發生。

 

但是MHC和TCR的多態性存在個體化特征，很難作為準確的治療靶點。

信號2：信號級聯失調

機體正常的信號2（共激活信號）能夠放大或阻尼TCR識別的抗原信號，用來防止T細胞異常活化。

 

TCR的共刺激信號增強、共抑制信號減弱是自身免疫性疾病發生重要原因。

 

但需要注意的是，部分共刺激信號同樣具有免疫抑制效應，如：

 

• CD28-CD80/86能促進CD25+Treg細胞發育，小鼠CD80、CD86雙重缺乏反而加劇了T1D發病。

   

• CD27同樣也能夠促進Treg發育。

   

• ICOS同樣是抑制性細胞Th2和Tr1分化的重要受體，在動物EAE模型中觀察到其表達缺失會加重疾病。

信號3：功能亞群分化失調

信號1、2激活的T細胞并無對抗病原體的能力，在活化初期由APC分泌的細胞因子才是使T細胞擁有針對下游靶向反應的關鍵信號。

 

Th1是引起自身免疫性疾病的主要細胞亞群：

• APC細胞通過釋放IL-12，誘導Th1分化介導免疫損傷。

    IL-12 → Th1 → IFN-γ → JAK2 → STAT1

• 由IL-23介導分化的pTh17促炎作用更強，而且也會進一步分化為Th1并分泌IFNγ從而促進疾病進展。

    Th17 → Th1

在自身免疫性疾病患者中，能夠檢測到Th1和Th17分化增加，以及Th1分泌的IFN-γ水平升高。

藥物開發

 

T細胞激活途徑上的3個信號調節使T細胞能夠適應免疫環境的需求，針對錯誤的信號可作為自身免疫性疾病的治療靶點。

但由于活化信號中存也具有個體特異性，只能從活化過程中的保守途徑入手作為治療靶點，如：
共受體CD28阻斷、JAK抑制劑、IL-23抗體、TNFα阻斷劑。

雖然療法有有所成功，但不同療法均伴有一定的副作用。
如，使用JAK抑制劑患者更容易感染病毒；抗TNFα患者容易感染結核。

 

針對人類不同Th亞群的療法

 

以上三個信號同時也能夠促進抑制性亞群分化，如Th2、Treg、Tr1。

因此，藥物開發同時靶向這一類細胞將會帶來更安全更有效的治療方法。

參考資料

1. Krovi SH et al. Activation pathways that drive CD4+ T cells to break tolerance in autoimmune diseases. Immunol Rev. 2022 May;307(1):161-190. 
2. Ruterbusch M et al. In Vivo CD4+ T Cell Differentiation and Function: Revisiting the Th1/Th2 Paradigm. Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:705-725. 
3. Crotty S. T Follicular Helper Cell Biology: A Decade of Discovery and Diseases. Immunity. 2019 May 21;50(5):1132-1148. 
4. Regen T et al. IL-17 controls central nervous system autoimmunity through the intestinal microbiome. Sci Immunol. 2021 Feb 5;6(56):eaaz6563. 
5. Schwartz DM et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec 28;17(1):78. 
6. Monaco C et al. Anti-TNF therapy: past, present and future. Int Immunol. 2015 Jan;27(1):55-62.