疾病概述
談到遺傳性疾病，一般首先要了解這個突變所在的基因位于哪一條染色體上。但今天我們要說的這個遺傳性疾病非常特殊，它的基因并不位于我們23對染色體中的任何一條上。在我們的細胞中除了染色體攜帶遺傳信息外，還有一個重要的細胞器也攜帶著部分的遺傳信息那就是——線粒體，導致Leber遺傳性視神經病變發生的DNA突變就是位于線粒體DNA（mtDNA）上。

在受精過程中，精子僅將屬于它的核DNA釋放到卵細胞中，而其他部分則被卵細胞拒之門外。因此所有mtDNA突變造成的疾病都具有母系遺傳的特點。
 

圖1 母系遺傳特點
 

Leber遺傳性視神經病變（Leber Hereditary Optic Neuropathy；LHON）是由線粒體DNA突變所引起的主要累及眼底，屬于一種母系遺傳性的視神經退行性變病變。該疾病最早被報道于1858年，并于1871年以第一個描述其臨床特征的德國學者Leber名字命名，目前已注冊于中國國家第一批罕見病目錄疾病NO.62。LHON較為罕見，存在外顯不全的特點，線粒體基因突變攜帶者可能不發病。LHON男女患者比例大致為5:1，有明顯的男性多發趨向，發病年齡通常為15～35歲^[1]。

病因和流行病學
常見的LHON線粒體原發突變位點為11778G>A、3460G>A 和 14484T>C，上述三個基因突變位點占所有LHON突變位點的 90%以上。上述突變可影響線粒體呼吸鏈復合體I的正常功能，導致線粒體ATP合成減少及活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）產生增多，引起神經節細胞的凋亡。除上述原發位點，至今已發現50多個線粒體DNA上的繼發突變位點，不同基因，不同突變的外顯率、病情嚴重程度各不相同。除線粒體DNA突變外，核基因突變、環境因素和線粒體單倍型均可能導致疾病產生。
 

圖2 線粒體和mtDNA

該疾病在東北英格蘭地區的患病率為1/27000，而在一個以歐洲人群為基礎的研究中，該病的患病率為1/45000。在亞洲區約1.18/10000的發病率，原發突變位點m.11778G>A突變率約占87%-92.9%，而中國這一突變率約90%。換言之，中國大約有15萬例原發突變位點m.11778G>A突變而發病的LHON患者^[2]。

臨床表現
主要癥狀為雙眼先后發生的無痛性視力突然急劇下降，雙眼發作間隔一般為數周到數月。眼底檢查在疾病早期表現為視盤充血水腫、視盤旁毛細血管迂曲擴張，疾病后期視盤水腫和毛細血管擴張消退，最終視盤顳側或全部呈萎縮性改變。多數LHON病人只存在眼部表現，少數可合并全身其他系統癥狀如智力障礙、癲癇、聽力障礙、肌張力障礙等。

通過評估不同階段光相干斷層掃描的影像特征，結合病史、最佳矯正視力、視野等視功能指標，歐洲和北美的專家組重新定義了LHON的臨床分期：無癥狀期（突變攜帶者）、亞急性期（病程＜6個月）、動態期（病程6～12個月）、慢性期（病程＞12個月）。新的臨床分期將病程在1年以內的患者細分為亞急性期和動態期，可以更好地描述LHON患者在不同階段病情的變化^[3]。無癥狀期患者（突變攜帶者）眼科檢查可無異常，亦可出現眼底改變（如視盤充血、毛細血管擴張）及OCT改變（如下方和顳側神經纖維層增厚）。臨床癥狀出現6個月以內為亞急性期，此期患者視力迅速下降，至4～6個月時視力開始穩定，視野檢查可見中心暗點且逐漸進展擴大，患者通常在此期就診。自出現臨床癥狀6個月到1年間為動態期，此期視力可無明顯變化，但視野和OCT檢查顯示損害仍在進展，通常在癥狀出現1年左右停止進展，到達疾病平臺期。自出現臨床癥狀1年后稱為慢性期。除上述典型的臨床分期外，還存在緩慢進展型、兒童起病型、晚發型等疾病亞型^[4]。
 

圖3 LHON 患者的眼底情況分析 (A)一例患者眼底照相(正常視盤)；(B)一例患者眼底照相(視盤充血水腫)；(C)一例患者眼底照相(顳側視盤蒼白)；(D)一例患者眼底照相(視盤蒼白)；(E)亞急性期 LHON 患者視盤情況分布；(F)動態期 LHON 患者視盤情況分布；(G)慢性期 LHON 患者視盤情況分布^[3]

輔助檢查
1. 視覺誘發電位（visualevokedpotential，VEP）LHON患者早期視覺誘發電位無明顯改變，后期可有潛伏期延遲及振幅下降。

2. 眼底熒光血管造影（fundusfluoresceinangiography，FFA）檢查在本病的診斷中具有重要作用，急性期視盤充血，周圍毛細血管擴張、迂曲，神經纖維層腫脹，但眼底熒光血管造影檢查無熒光素滲漏；慢性期則視盤色淡或蒼白，晚期視神經萎縮^[5]。
 

圖4 LHON急性期FFA。視盤及盤周未見熒光素滲漏^[4]

3.光學相干斷層掃描（Opticalcoherencetomography，OCT）OCT檢查能顯示LHON各期患者的視網膜神經纖維層（retinalnervefiberlayer，RNFL）厚度。有研究顯示，未發病LHON患者RNFL厚度較對照組薄。在LHON患者發病早期會出現RNFL厚度增厚的現象，而進入晚期后LHON患者RNFL厚度則明顯變薄，顳側神經纖維最先受累且受累程度最嚴重，部分鼻側纖維即使在疾病晚期也似乎未受影響，男性視神經纖維彌漫性損傷比女性明顯。在晚期有視力恢復患者中，可能保留部分RNFL厚度。

4. 視野（visual field，VF）LHON患者視野檢查通常表現為中心暗點或旁中心暗點，隨病情進展，視野缺損擴展至周邊^[6]。

5.共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）視神經MRI表現尚無定論，偶見視束及外側膝狀體T2髙信號以及視神經、視交叉強化。合并其他神經系統表現者需行頭顱影像學檢查。部分患者出現類似于多發性硬化的白質病變，亦可表現為非特異性的白質改變^[7]。