所謂愛眼護眼，許多人總是第一時間聚焦在近視眼之類的問題上，卻往往忽略了眼科疾病也能作為并發癥存在。當一個人攜帶了高血糖、高血壓等影響健康的危險因素時，糖尿病視網膜病變可能正在悄悄來臨。

一、不可小覷的患病率
糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy, DR）是糖尿病患者常見的微血管并發癥。在美國，DR占2型糖尿病患者總數的40%，占1型糖尿病患者總數的86%。一項基于中國人群的橫斷面研究顯示，在中國農村，30歲以上的糖尿病患者高達2110萬，其中約有920萬人患有DR。此外，來自英國、澳大利亞和亞洲其他各國的相應隊列研究同樣報告DR患病率在20%~50%之間。

二、臨床疾病分型
按DR發展階段和嚴重程度，臨床分為非增生型（Nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR）和增生型（Proliferative diabetic retinopathy, PDR）兩種亞型。美國WESDR的一項長達10年的隊列研究顯示，在診斷明確的DR患者中，17%會發展為嚴重威脅視力的PDR；另一項長達25年的隊列研究顯示，隨著時間的推移，1型糖尿病患者會有97%并發DR，其中43%會發展成PDR。PDR是以視網膜病理性新生血管和纖維血管增殖膜形成為特征的晚期DR，其進一步并發的玻璃體積血（Vitreous hemorrhage, VH）和牽拉性視網膜脫落（Tractional retinal detachment, TRD）可造成患者視力的嚴重受損或致盲。

三、DR及其相關疾病之動物模型盤點
動物模型是了解疾病發病機制的研究工具，選取合理的動物模型，對評價藥物臨床療效也有很大助益。

1.DR動物模型
DR可基于高血糖自發發生、通過外科手術或基因編輯等多種造模方式獲得疾病動物模型。

遺傳小鼠模型
DR的遺傳小鼠模型主要包括Akita、非肥胖糖尿�。╪on-obese diabetic, NOD）、db/db、Kimba和Akimba共5種，它們在遺傳模式、疾病病因學、病理學和疾病進展方面各不相同。
Akita小鼠是1型糖尿病的模型，主要是由于胰島素基因Ins2突變而導致胰島素蛋白構象發生變化，最終引起的細胞死亡。該模型可表現為血管通透性增加，周細胞丟失和新生血管的形成。因此，Akita小鼠較適合于研究DR的早期進展和神經保護作用類藥物藥效評價^[1]。

NOD小鼠是1型糖尿病的動物模型，小鼠在12周齡發生自發型高血糖，血糖升高4周后就開始出現周細胞、內皮細胞和視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells, RGCs）凋亡，視網膜毛細血管基底膜增厚，約4個月可檢測到大血管收縮和退行性變及微血管異常。

db/db小鼠是自發型基因突變小鼠，為2型糖尿病的成熟模型。其瘦素受體發生突變，在4～8周大時出現肥胖和高血糖，持續6周后可觀察到RGCs數量減少，中央視網膜厚度增加，15個月后，這些小鼠表現出血-視網膜屏障（blood-retinal barrier, BRB）的嚴重破壞、周細胞丟失、RGCs細胞凋亡、膠質細胞激活。

Kimba小鼠是一種增殖性視網膜病變的非糖尿病模型，用純合子Kimba小鼠和Akita小鼠交配培育出Akimba小鼠。

Akimba小鼠的表現兼有Kimba小鼠和Akita小鼠的特征^[2]，主要包括周細胞和血管缺失、視網膜新生血管和彌漫性血管滲漏，隨著疾病的進展可以觀察到視網膜厚度的減少及視網膜持續水腫，甚至視網膜脫離。
 

圖注：在RDDC官方網站上,使用者僅需輸入感興趣的疾病就能找到相關動物遺傳模型

誘導模型-STZ誘導
藥物誘導模型因建模便捷、病理改變模擬性強等特點，成為當前DR常用動物模型。藥物誘導型主要包括鏈脲佐菌素（streptozocin, STZ）及四氧嘧啶誘導（alloxan, AXL）模型。STZ是誘發糖尿病最常用的藥物，其藥效機制主要通過破壞胰島β細胞導致高血糖。STZ誘導的糖尿病大鼠，2~4周出現BRB破壞，4~6周時神經膠質細胞的凋亡增加，同時伴隨視網膜外核層厚度的變薄和神經細胞的減少，緊接著出現感光細胞的死亡�；�底膜的增厚、周細胞的丟失是DR的基本病理改變，且周細胞和內皮細胞的結構和功能的完整性對維持視網膜毛細血管的穩定性具有十分重要的作用，STZ誘導的糖尿病可出現上述一系列病理改變，是DR早期病理改變的理想動物模型。

研究顯示，STZ可誘導兔出現視網膜出血、血管病變、靜脈血栓形成和增殖性視網膜病變；誘導猴子出現帶有棉絮斑和高熒光斑的缺血性視網膜病變；誘導豬的視網膜BRB通透性增加，內核層（inner nuclear layer, INL）和神經節細胞層（Ganglion cell layer, GCL）變薄，毛細血管基底膜增厚。STZ誘導動物模型所致的DR，在病理改變上能夠較好模擬臨床常見DR病理特征，能夠為DR發病機制研究及治療提供預測性，在DR研究中應用廣泛^[3]。

高脂高糖飲食型
高脂高糖飲食誘發的嚙齒類視覺疾病動物模型已經有50年的歷史。小鼠在高脂高糖飲食6周時出現高血糖，15個月后觀察到視網膜內皮細胞減少，21個月后可觀察到微動脈瘤和視網膜增厚的病變。而使用高脂高糖飼料喂養大鼠4周后，大鼠的視錐細胞感光器對光的敏感度下降。然而，此種模型的缺點是視網膜病變的發展需要更長的時間，發病較慢，但其優點是比其他模型的小鼠活得更久，可以觀察更長時間。因此，目前比較常用的是高脂高糖飲食聯合STZ注射來誘導的DR模型。通過高脂高糖飲食誘導胰島素抵抗之后，再注射低劑量STZ損傷胰島功能，引起血糖的升高，模擬2型糖尿病的發病過程。研究表明此種方法可導致視網膜變薄和結構的紊亂，以及血管內皮生長因子的表達升高。因此，單純使用高脂高糖飲食誘導DR動物模型常見于對DR的長期研究觀察及藥物篩選中，常規實驗研究中應用較少^[4]。
 

DR模型和其發病機制^[5]
 

2.DM小鼠模型
糖尿�。╠iabetes mellitus, DM）能給視網膜帶來損傷而引發DR，兩者可謂息息相關。DM是一類由遺傳、環境、免疫等因素引起的、具有明顯異質性的急慢性高血糖及其并發癥所組成的綜合征。目前已經成為繼癌癥、心血管疾病之后第3大威脅人類健康的主要慢性疾病。美國糖尿病學會（ADA）專家委員將糖尿病分為：1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿�。═2DM）以及其他特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病。DM動物模型對研究DM有重要的作用，一般分為自發性、誘發性、基因工程糖尿病動物模型。賽業生物可提供多種糖尿病小鼠模型及表型分析服務，如２型糖尿病小鼠模型（T2DM小鼠）、1型糖尿病小鼠模型（T1DM小鼠）。

四、眼科基因治療CRO為研發提速
為解決眼科疾病治療長期面臨的多方面困境，賽業生物針對糖尿病視網膜病變、先天性黑朦癥2型、先天性黑朦癥10型、色素性視網膜炎、視網膜變性、視網膜黃斑退化、角膜內皮營養不良等眼科疾病，可定制或合作開發一系列基因編輯小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、點突變、人源化小鼠模型及大小鼠手術疾病模型，加速藥效學驗證實驗的開展。

同時積極布局眼科基因治療平臺，配套高端精細化小動物眼科儀器設備和資深的專業人才，致力于為客戶提供臨床前標準化的眼科基因治療研究整體服務。

衷心希望在各方努力下，更多有效的治療方法進入臨床試驗，幫助失明者早日重見曙光。歡迎撥打400-680-8038或郵件至info@cyagen.com咨詢聯系我們~

RDDC助力罕見病研究