根據世衛組織的最新數據，全球有超過10億人患有肥胖癥。而根據2020年的《中國居民營養與慢性病狀況報告》，我國成年人超重肥胖率已超過50%。肥胖是多種疾病的重大風險因素，包括心血管疾病、糖尿病和某些癌癥。

以往的研究表明，高脂飲食（HFD）引起的炎癥與脂肪過多和胰島素抵抗密切相關。而且，Toll樣受體/白介素-1信號傳導在高脂飲食誘導的脂肪組織功能障礙中起著重要作用。不過，TLR/IL-1R信號傳導如何影響脂肪細胞的代謝，目前還不大清楚。

近日，美國克利夫蘭醫學中心和凱斯西儲大學的研究人員發現了一條非經典的IL-1R-IRAKM-Slc25a1信號軸，這條信號軸對脂肪生成進行重編程，并于5月將該文章發表在Nature Communications雜志上，將炎癥與脂肪細胞代謝緊密聯系在一起，顯示了一個潛在的肥胖治療靶點。以促進飲食誘導的肥胖。
 

研究材料
這項研究使用了脂肪細胞特異性的IRAKM敲除（IRAKMAKO）小鼠，以及IRAKM激酶失活突變體(K205A)的敲入(IRAKM KI)小鼠（后者由賽業生物提供）。研究人員還從6-8周齡的小鼠中采集脂肪組織，并進行原代脂肪細胞培養。

技術方法
研究人員在這項研究中采用了多種技術。在研究線粒體代謝時，他們分離出線粒體并開展分級分析。他們采用免疫沉淀和蛋白質組分析來確定IRAKM的互作蛋白。在鑒定Slc25a1磷酸化時，他們采用了體外激酶分析以及LC-MS/MS分析。此外，他們還使用了Western blot、免疫組化、透射電鏡等分析。

技術路線
01IRAKM缺乏可減輕高脂飲食誘導的肥胖
02IRAKM與Slc25a1相互作用，促進脂肪酸合成
03IRAKM與Slc25a1抑制產熱基因的表達
04IRAKM激酶失活可減輕小鼠肥胖

研究結果
1.IRAKM缺乏可減輕高脂飲食誘導的肥胖
眾所周知，TLR/IL-1R通過接頭分子MyD88和IL-1R相關激酶（IRAK）家族成員傳導信號，包括IRAK1、IRAK2、IRAKM和IRAK4。研究人員發現IRAKM表達在原代脂肪細胞分化過程中上調，于是想了解IRAKM在脂肪細胞中的功能。他們構建了脂肪細胞特異性的IRAKM敲除（IRAKMAKO）小鼠。

與對照小鼠相比，IRAKMAKO小鼠在高脂飲食喂養后體重增加較少，且IRAKM缺乏改善了高脂飲食喂養后的葡萄糖耐量和胰島素抵抗。有趣的是，高脂飲食喂養的IRAKMAKO小鼠在耗氧率、二氧化碳產生和能量消耗上顯著高于對照小鼠。同時，棕色脂肪組織中的脂質積累要少得多，同時產熱基因表達增加，包括Pgc1a、Prdm16、Cidea和Ucp1。這些結果表明，IRAKM可能通過干擾脂肪生成和能量消耗，在高脂飲食誘導的脂肪細胞功能障礙中發揮重要作用。

2.IRAKM可促進IL-1β誘導的脂肪酸合成
研究人員還發現，高脂飲食誘導的IRAKMAKO小鼠脂肪組織中的游離脂肪酸水平也顯著降低，而且脂肪酸合成是由IL-1β誘導的。那么，IRAKM如何促進IL-1β誘導的脂肪酸合成呢？通過亞線粒體分級分析，他們發現IL-1β刺激誘導IRAKM Myddosome（MyD88/IRAK4/IRAKM）復合物形成并易位至線粒體外膜，從而促進了脂肪細胞中的脂肪酸合成。

那么，背后的具體機制如何呢？免疫共沉淀后實驗顯示，IL-1β刺激能夠誘導IRAKM與線粒體檸檬酸轉運蛋白Slc25a1相互作用（圖1）。考慮到IRAKM的激酶活性，他們又證實IRAKM能夠將Slc25a1磷酸化。多個實驗的數據表明，IL-1β誘導線粒體IRAKM與Slc25a1相互作用并使其磷酸化，促進檸檬酸鹽從線粒體轉運至細胞質，并參與脂肪酸合成。
 

圖1. IRAKM通過與Slc25a1相互作用來誘導線粒體檸檬酸鹽轉運

3.IRAKM如何調控產熱基因的表達
由于IRAKMAKO小鼠的脂肪生成減少，而產熱基因表達增加，研究人員接著探索了IRAKM如何將脂肪生成和產熱抑制聯系起來。他們發現，IL-1β誘導脂肪細胞中的Pgc1a乙酰化，而IRAKM缺乏的完全消除了這種乙酰化。同樣，Slc25a1敲低也減弱了IL-1β誘導的Pgc1a乙酰化。這些結果表明，盡管IL-1β-IRAKM-Slc25a1信號軸通過誘導檸檬酸鹽轉運和脂肪酸合成來促進脂肪生成，但IRAKM-Slc25a1同時通過提高乙酰輔酶A合成和Pgc1a乙酰化來抑制產熱基因的表達。

4.IRAKM激酶失活可防止小鼠肥胖
既然IRAKM激酶活性在肥胖中發揮重要作用，那么也許能為肥胖治療策略的開發提供思路。因此，他們隨后分析了IRAKM激酶活性在高脂飲食誘導的肥胖中的作用。與野生型對照小鼠相比，IRAKM激酶失活的基因敲入小鼠（IRAKM KI）（該小鼠模型由賽業生物提供）在高脂飲食下體重較輕，脂肪量也少得多（圖2）。此外，IRAKM KI小鼠能量消耗增加，產熱基因表達也增加。這些結果表明，IRAKM激酶活性促進了高脂飲食誘導的肥胖，而IRAKM未來有望作為治療肥胖的藥物靶點。
 

圖2. IRAKM激酶失活KI小鼠可防止肥胖

研究結論
總的來說，這項研究表明，IL-1R-IRAKM-Slc25a1信號軸通過促進線粒體檸檬酸鹽轉運和脂肪酸合成對脂肪細胞的代謝進行重編程。IRAKM作為檸檬酸轉運蛋白Slc25a1的獨特激酶，將線粒體代謝與脂肪酸合成聯系起來。這些結果表明，特異性破壞IRAKM與Slc25a1的相互作用或IRAKM抑制劑也許能夠治療肥胖相關疾病。

原文檢索：
Liu, W., Zhou, H., Wang, H. et al. IL-1R-IRAKM-Slc25a1 signaling axis reprograms lipogenesis in adipocytes to promote diet-induced obesity in mice. Nat Commun 13, 2748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30470-w