6月21日，是世界漸凍人日。雖然時值盛夏，但是對于漸凍癥患者來說，他們的軀體卻像是處于寒冬一般，漸漸被“冷凍”。
 
漸凍癥病因復雜，盡管目前已經有多個基因以及環境因素被發現與漸凍癥的發病有關，但是具體的發病機制還沒有統一的定論。
 
而由于其疾病表型的復雜性，體內模型，尤其是小鼠模型，則成為了漸凍癥機理研究和藥物研發過程中不可或缺的資源。
 
杰克森實驗室收錄了上百種漸凍癥的小鼠模型，在這篇文章中，我們將為大家介紹使用最為廣泛的幾個模型以及它們的特點。
 
 
SOD1與漸凍癥的相關性在1993年就被發現，是最早被發現的與ALS相關的基因。也因此，SOD1 G93A轉基因小鼠是最早建立的，且應用范圍最廣的ALS小鼠模型，科學界對于ALS的理解，諸如谷氨酸鹽的毒性、膠質細胞、線粒體異常與病理進程的關系等，大部分都源自基于該模型的研究。也因此，在MGI數據庫中可以查找到大量的研究數據，為后續研究提供了重要的參考。 

常用的SOD1 G93A模型有兩個品系，主要的差異在于遺傳背景，以及由此帶來的發病時間和嚴重程度的不同。
 
使用最廣泛的ALS小鼠模型：
▲ B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J（#002726）
● 常用名：SOD1-G93A
● 遺傳背景：C57BL/6J（#000664）和SJL/J（#000686）混合遺傳背景
● 表達人源SOD1突變體，93位甘氨酸突變為丙氨酸（G93A）[1]
● 壽命縮短：在128 ± 9.1日齡時生存率為50%
 
▲ B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J（#004435）
● 常用名：B6 SOD1-G93A
● 遺傳背景：C57BL6/J（#000664）同源遺傳背景
● 表達人源SOD1突變體， 93位甘氨酸突變為丙氨酸（G93A）[1]
● 壽命縮短：在157 ± 9.3日齡時生存率為50%，比#002726略有延遲。
 
   
TDP43是一個DNA結合蛋白。在健康的神經元中，TDP43主要存在于細胞核內；而在ALS病人的問題神經元中，TDP43則在胞質聚集——這也被認為是ALS非常重要的病理學標志。TDP43的突變于ALS發病的關系在2008年前后被證明，在此之后大約有20個基于該基因的小鼠模型被構建出來，這些模型包括不同的突變位點、不同的啟動子以及位于不同的遺傳背景。

其中較為常用的一個模型是利用Thy1啟動子表達野生型TDP43的轉基因小鼠，也正是在這一模型上降低Ataxn2被驗證可以改善ALS的表型。
 
▲ B6;SJL-Tg(Thy-TARDBP)4Singh/J（#012836）
● 遺傳背景：C57BL/6J（#000664）和SJL/J（#000686）混合遺傳背景
● Thy1啟動子啟動野生型TDP43表達
● 半合子和純合子小鼠可作為不同嚴重程度的疾病模型；尤其適用于研究TDP43的積累在ALS中的作用。
 
  Profilin(Pfn1)在2012年前后才被發現與ALS相關，大約1%的ALS病人中存在這個突變。這是一個與細胞骨架相關的蛋白，其與疾病相關的突變也大多發生在與actin結合的位置附近。

▲ Thy1.2-PFN1C71G/Prp-PFN1C71G（#028608）
● 遺傳背景：FVB/NJ同源遺傳背景
● Thy1啟動子和 Profilin啟動子同時驅動PFN1突變體表達（C71G）
● 三轉和兩轉的基因型呈現不同程度的表型
  
   
在約40%家族性ALS病人的9號染色體上，CORF72這個基因的第一個內含子中存在一段六核苷酸的高度重復序列（GGGGCC）。在正常人群的染色體上，這段序列的重復通常少于23次，而在ALS病人的染色體上，該重復的次數往往高達5000次。

▲ C57BL/6J-Tg(C9orf72_i3)112Lutzy/J (#023099)
● 常用名：Tg(C9orf72_3) line 112
● 遺傳背景：C57BL/6J
● 六核苷酸多次重復序列轉基因；為了保證該品系小鼠的一致性，JAX會用Southern Blot確認每一個繁育對的六核苷酸序列重復情況。
● 半合子個體中，約12周可在腦區大部分神經元中檢測到RNA foci的形成
● 可用 Tg(C9orf72_2) line 8(023088)作為對照品系
 
 
 
杰克森實驗室收錄了上百種ALS小鼠模型，更多的ALS疾病模型，歡迎使用JAX小鼠搜索引擎：
https://mice.jax.org/
 
關于常見的ALS小鼠模型表型比較，可以參考ALZFORUM：
https://www.alzforum.org/research-models/als