還沒學習行走，就被剝奪了看清腳下路的資格；徒勞摸索了很久，直到與春天擦肩而過。有這樣一個人群，正在慢慢失明的恐懼中煎熬，他們就是先天性黑蒙癥患者。

2021年6月，國內首個針對先天性黑蒙癥的基因治療臨床研究于上海正式啟動。數月后，6例入組患者順利完成手術，其視功能均有不同程度改善，RPE65基因治療制劑的安全性得到確認。消息一出，無疑為這個特殊的“被遺忘的盲人”群體帶來了新期待。

一、認識先天性黑蒙癥
Leber先天性黑蒙（leber congenital amaurosis, LCA；OMIM 204000）是一種罕見的遺傳性視網膜疾病（Inherited retinal dystrophies，IRD），通常表現為早期發作的可能致盲的視覺功能障礙。先天性黑蒙癥約占所有視網膜類疾病的5％以上，該病還會導致10%~20%的兒童失明，目前全世界的患病率約為1:30000~1:81000。主要臨床特征是：出生一年內出現嚴重視力障礙、眼球震顫、眼底色素沉積以及嚴重異常的視網膜電流圖，可能伴隨近視或遠視、指眼癥、固視障礙以及神經系統癥狀。

二、先天性黑蒙癥臨床特點
LCA具有高度的臨床異質性，其臨床表型包括視網膜功能障礙（色盲、夜盲），中樞或外周視力喪失，以及視桿細胞和視錐細胞的損傷導致完全失明。該病患者在出生后就可能出現眼球震顫的癥狀，眼底會出現視盤蒼白、黃斑缺陷或萎縮、骨細胞樣色素遷移、大理石化眼底等。除此之外，患者還可能出現畏光、夜盲、指眼癥和智力障礙的癥狀。

目前公認的臨床診斷標準為：1.出生時或出生后幾個月出現視力喪失或視力低下；2.瞳孔萎縮；3.眼球震蕩；4.指眼癥；5.視網膜電生理信號消失；6.眼底改變。

01指眼癥
指眼癥常與眼球內陷同時出現在兒童患者中，該癥狀包括用指節或手指推眼球，是一種重復的刻板印象行為。推眼球的動作會導致眼球深陷，因此該癥狀也可能是一種先天性黑蒙癥患者的突出面部特征。

02視功能
大部分先天性黑蒙癥患者的視功能比較穩定，有部分患者會喪失視功能，極少數患者視功能有所改善，該病患者常出現高度遠視或高度近視。先天性黑蒙癥患者的視功能和視敏度變化很大，從無光感到20/200。CRB1、LRAT和RPE65基因突變的患者視力范圍從無光感到20/50。

03眼底改變
該病會導致眼底出現各類異常，如典型的視網膜色素變性、白色視網膜斑點、黃斑缺損、視盤假性毛細血管病變、色素沉著。視網膜色素變性或白斑狀視網膜炎是最常見的眼底改變，通常見于年齡較大的兒童。黃斑缺損是先天性黑蒙癥突出的視網膜特征，但這種缺損不是發育過程中的異常，是中心凹視網膜組織的完全喪失。

04圓錐角膜與白內障
圓錐角膜是一種角膜的退行性非炎癥性疾病，特征包括角膜變薄、角膜性狀改變為圓錐形以及曲率半徑改變。圓錐角膜多與先天性黑蒙癥相關，會使患者的視覺功能進一步受損，有時會與白內障相關。

05全身相關異常
因為先天性黑蒙癥的致病基因CEP290和IQCB編碼纖毛蛋白，因此這兩個突變不僅會導致先天性黑蒙癥還會導致綜合性纖毛疾病，包括Joubert綜合征、SenioreLoken綜合征、Bardete-Biedl綜合征和MeckeleGruber綜合征。這些綜合征會影響中樞神經系統、腎臟、肝臟、骨骼或心臟等眼外器官。

三、先天性黑蒙癥致病基因
LCA具有遺傳性，主要為常染色體隱性的遺傳方式，迄今為止，已經發現了300多個與遺傳性視網膜疾病相關的基因，其中28個基因會導致不同型的先天性黑蒙癥。這些基因在視網膜及色素上皮中具有重要的作用，主要包括鳥嘌呤合成（IMPDH1）、視網膜分化（OTX2）、感光細胞形態發生（CRB1、CRX和GDF6）、睫狀體轉運過程（CEP290、CLUAP1、IFT140、IQCB1、LCA5、RPGRIP1、SPATA7和TULP1）、光轉導（AIPL1、GUCY2D和RD3）、類維生素A循環（LRAT、RDH12和RPE65）和信號轉導（CABP4、KCNJ13）。大部分先天性黑蒙癥的患者中都具有以上基因的突變，但仍有一些新的突變未被發現。
 

先天性黑蒙癥主要是通過影響視網膜功能的重要基因突變而引起的功能喪失，根據變異的染色體號碼和具體受影響基因的位置，LCA分類多達17個，其中最為常見的是LCA2型和10型，分別由1號染色體上RPE65和12號染色體上的CEP290基因突變引起表達錯誤。伴隨著眼科疾病的深入研究，相關動物模型的開發也讓眼科疾病研究取得重大突破。目前，針對LCA2型、LCA10型、色素性視網膜炎、視網膜變性、視網膜黃斑退化、角膜內皮營養不良等眼科疾病，賽業生物可定制或合作開發基因編輯小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、點突變、人源化小鼠模型及大小鼠手術疾病模型，加速藥效學驗證實驗的開展。

四、先天性黑蒙癥基因治療研究進展
萊伯氏先天性黑蒙癥主要有兩種基因治療藥物，分別針對先天性黑蒙癥2型和10型。

針對先天性黑蒙癥2型的基因治療產品，是Spark Therapeutic公司研發并于2017年在美國上市的Luxturna。該藥物單眼治療價格達43萬美金，是全球第一個使用AAV遞送治療視網膜類疾病的基因治療。該方法通過向視網膜色素上皮細胞遞送功能性的RPE65蛋白，使患者視網膜功能恢復，需要定期注射。

針對先天性黑蒙癥10型的基因治療產品，是由Editas Medicine公司研發的一款仍處于臨床試驗期的產品EDIT-101。該藥物使用AAV介導遞送CRISPR/Cas9，通過sgRNA靶向突變區域的上下游，使突變區域刪除或倒位的方式治療先天性黑蒙癥10型。該療法可以做到一次性給藥即治愈。

先天性黑蒙癥由于分類較多、研究較少、患者招募困難，一直缺乏有效的治療，以上這兩種基因治療給患者帶來了徹底治愈先天性黑蒙癥的希望，但由于只能針對兩種先天性黑蒙癥，還不能解決大多數患者無藥可用的困境。

此時，獲取大量的臨床研究相關信息，對于攻克這一類遺傳性視網膜眼病大有裨益。由清華珠三角研究院聯合賽業生物開發的一套綜合性的罕見病數據中心RDDC（rddc.tsinghua-gd.org），協同各方打破數據壁壘，使得臨床診療更加準確、更加高效。

圖1 LCA10的疾病相關信息
引自：罕見病數據中心RDDC

在RDDC中檢索Leber先天性黑蒙癥10型（LCA10）可以得到疾病表型、疾病相關信息、靶點藥物、臨床試驗等。
 

圖2 CEP290的相關信息

引自：罕見病數據中心RDDC

在RDDC中檢索Leber先天性黑蒙癥10型致病基因CEP290可得到該基因序列同源性、基因組信息、CEP290臨床突變、轉錄本、相關疾病、涉及表型及基因表達水平等相關信息。